certolizumab pegol

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL

Cimzia 200 mg soluție injectabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conține 200 mg certolizumab pegol per ml.

Certolizumab pegol este un fragment Fab 'al unui anticorp alfa (TNFα) al factorului de necroză antitumorală recombinant umanizat obținut de la Escherichia coli și conjugat cu polietilen glicol (PEG).

Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injecție).

Soluție limpede până la opalescentă, incoloră până la galbenă. PH-ul soluției este de aproximativ 4,7.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Cimzia, în combinație cu metotrexat (MTX), este indicat pentru:

- tratamentul artritei reumatoide active (RA) moderate până la severe la pacienții adulți atunci când răspunsul la medicamentele antireumatice modificatoare de boală (DMARD), inclusiv MTX, este inadecvat. Cimzia poate fi administrat ca monoterapie în caz de intoleranță la MTX sau când continuarea tratamentului cu MTX nu este adecvată.

- tratamentul RA severă, activă și progresivă la adulți care nu au fost încă tratați cu MTX sau alte DMARD.

S-a demonstrat că Cimzia reduce rata de progresie a leziunilor articulare măsurată radiologic și îmbunătățește funcția fizică atunci când este administrată în asociere cu MTX.

Cimzia este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu spondilartrită axială activă severă constând din:

Spondilita anchilozantă (SA)

Pacienți adulți cu spondilită anchilozantă activă care nu răspund în mod adecvat sau nu tolerează medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Spondiloartrita axială fără dovezi cu raze X ale SA

Pacienți adulți cu spondilartrită axială activă severă, fără dovezi cu raze X de SA, dar cu dovezi obiective de inflamație datorită proteinei C reactive crescute (CRP) și/sau imagisticii prin rezonanță magnetică (IRM), care nu au răspuns adecvat la AINS sau care nu le tolera.

Cimzia, în asociere cu MTX, este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active la adulți atunci când răspunsul la DMARD este insuficient.

Cimzia poate fi administrat ca monoterapie în caz de intoleranță la metotrexat sau când continuarea tratamentului cu metotrexat nu este adecvată.

Pentru detalii despre efectele terapeutice, vezi secțiunea 5.1.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie început de un medic - un specialist cu experiență în diagnosticul și tratamentul bolilor pentru care este indicat Cimzia, care va supraveghea cursul tratamentului. Pacienții ar trebui să primească un card special de alertă.

Doza inițială recomandată de Cimzia pentru pacienții adulți este de 400 mg (administrată ca două injecții subcutanate de 200 mg) în săptămânile 0, 2 și 4. Dacă este cazul, metotrexatul trebuie continuat pentru artrita reumatoidă și artrita psoriazică în timpul tratamentului cu Cimzia.

Doza de întreținere Poliartrita reumatoidă

După doza inițială, doza de întreținere recomandată de Cimzia la pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă este de 200 mg la fiecare 2 săptămâni. După confirmarea răspunsului clinic, poate fi luată în considerare o doză alternativă de întreținere de 400 mg la fiecare 4 săptămâni. Dacă este cazul, MTX trebuie continuat în timpul tratamentului cu Cimzia.

După doza inițială, doza de întreținere recomandată de Cimzia la pacienții adulți cu spondiloartrită axială este de 200 mg la fiecare 2 săptămâni sau 400 mg la fiecare 4 săptămâni.

După doza inițială, doza de întreținere recomandată de Cimzia la pacienții adulți cu artrită psoriazică este de 200 mg la fiecare 2 săptămâni. După confirmarea răspunsului clinic, poate fi luată în considerare o doză alternativă de întreținere de 400 mg la fiecare 4 săptămâni. Dacă este cazul, MTX trebuie continuat în timpul tratamentului cu Cimzia.

Pentru indicațiile enumerate mai sus, datele disponibile indică faptul că un răspuns clinic se obține de obicei în decurs de 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată cu atenție la pacienții cărora nu s-a demonstrat că beneficiază de tratament în primele 12 săptămâni de tratament.

Pacienții care pierd o doză trebuie sfătuiți să injecteze o altă doză de Cimzia de îndată ce își amintesc și apoi să continue injectarea următoarelor doze conform instrucțiunilor inițiale.

Grupuri speciale de pacienți

Populație pediatrică (vârsta de 4 luni)

Pacienții din grupul Cimzia + MTX au avut o reducere mai semnificativă față de valoarea inițială în DAS 28 (VSH) comparativ cu grupul placebo + MTX, care a fost observat încă din săptămâna 2 și a continuat până în săptămâna 52 (p 4 luni) ca factori și valori inițiale valori ca covarianță.

Răspunsul funcției fizice și consecințele asupra sănătății

De la o săptămână până la sfârșitul studiilor, pacienții tratați cu Cimzia în RA-I și RA-II au avut o îmbunătățire semnificativă a funcției fizice, astfel cum a fost evaluată prin chestionarul de evaluare a sănătății (HAQ-DI) și oboseală (epuizare) raportate în conformitate cu Scala de evaluare a oboselii (FAS). În ambele studii clinice, pacienții tratați cu Cimzia au raportat îmbunătățiri semnificativ mai mari în rezumatele SF-36 ale componentelor fizice și mentale și în scorurile tuturor domeniilor. Îmbunătățirile funcției fizice și HRQoL au persistat timp de 2 ani în studiul RA-I extins neorbit. Pacienții tratați cu Cimzia au raportat îmbunătățiri semnificative statistic în cadrul sondajului de productivitate în muncă comparativ cu placebo.

În studiul C-EARLY, pacienții tratați cu Cimzia + MTX au raportat o îmbunătățire semnificativă a durerii în săptămâna 52, comparativ cu placebo + MTX, după cum a fost evaluat de Evaluarea pacientului a durerii de artrită (PAAP) - 48,5 vs - 44, 0 (media celor mai mici pătrate) ) (p. 6).

Răspunsul funcției fizice și consecințele asupra sănătății

În studiul clinic PsA001, pacienții tratați cu Cimzia au raportat îmbunătățiri semnificative ale chestionarului de evaluare a sănătății (HAQ-DI), a durerii artritice evaluate cu PAAP și a oboselii (epuizare), după cum reiese din scala de evaluare a oboselii (FAS). - Scala de evaluare a oboselii). comparativ cu placebo. Pacienții tratați cu Cimzia au raportat îmbunătățiri semnificative ale calității vieții legate de sănătate, măsurată prin calitatea vieții artritei psoriazice (PsAQoL) și componentele fizice și mentale SF-36 și productivitatea artritei psoriazice la locul de muncă și acasă raportate în studiul productivității muncii. comparativ cu placebo. Aceste îmbunătățiri au persistat până în săptămâna 48.

Proporția generală a pacienților cu anticorpi anti-Cimzia detectabili cu cel puțin 1 ocazie a fost de 9,6% în studiile RA controlate cu placebo. Anticorpi neutralizanți in vitro au fost detectați la aproximativ o treime din pacienții cu anticorpi pozitivi. Pacienții tratați concomitent cu imunosupresoare (MTX) au produs mai puțini anticorpi decât pacienții care nu au luat inițial imunosupresoare. Formarea de anticorpi a fost asociată cu concentrații plasmatice mai mici și la unii pacienți cu eficacitate mai mică.

În 2 studii deschise pe termen lung (până la 5 ani de expunere), proporția totală de pacienți cu anticorpi anti-Cimzia detectabili cu cel puțin o ocazie a fost de 13% (8,4% din numărul total de pacienți au avut o producție tranzitorie de anticorpi și încă 4,7% dintre pacienți au avut producție persistentă de anticorpi).). Procentul total de pacienți care au fost pozitivi pentru producerea de anticorpi și care au avut concentrații plasmatice reduse permanent a fost estimat la 9,1%. Ca și în studiile controlate cu placebo, producția de anticorpi a fost asociată cu o eficacitate mai mică la unii pacienți.

Model farmacodinamic bazat pe datele din III. în faza studiului clinic, aproximativ 15% dintre pacienți sunt așteptați să dezvolte anticorpi în decurs de 6 luni la doza recomandată (200 mg la fiecare 2 săptămâni după doza inițială) fără tratament concomitent cu MTX. Acest număr scade odată cu creșterea dozelor de tratament concomitent cu MTX. Aceste date sunt în mod rezonabil compatibile cu datele observate.

Procentul total de pacienți cu anticorpi anti-Cimzia detectați cu cel puțin o dată până în săptămâna 24 a fost de 4,4% într-un studiu de fază III controlat cu placebo la pacienții cu spondilartrită axială. Producția de anticorpi a fost asociată cu scăderea concentrațiilor plasmatice de medicamente.

Procentul global de pacienți cu anticorpi anti-Cimzia detectați cu cel puțin o dată până în săptămâna 24 a fost de 11,7% într-un studiu de fază III controlat cu placebo la pacienții cu artrită psoriazică. Producția de anticorpi a fost asociată cu scăderea concentrațiilor plasmatice de medicamente.

Datele reprezintă proporția pacienților la care testele ELISA pentru prezența anticorpilor la Cimzia și depind în mare măsură de sensibilitatea și specificitatea acestui test.

În plus, apariția anticorpilor în evaluare poate fi influențată de o serie de factori, inclusiv manipularea eșantionului, momentul prelevării probelor, medicamentele administrate concomitent și boala subiacentă. Din aceste motive, nu este potrivit să se compare prezența anticorpilor împotriva Cimzia cu prezența anticorpilor împotriva altor antagoniști ai TNF.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Concentrațiile plasmatice ale certolizumab pegol au fost bine proporționale cu doza. Farmacocinetica observată la pacienții cu poliartrită reumatoidă a fost în concordanță cu cea observată la subiecții sănătoși.

După administrarea subcutanată, concentrațiile plasmatice maxime de certolizumab pegol au fost atinse între 54 și 171 ore după injectare. Biodisponibilitatea (F) certolizumab pegol după administrarea subcutanată, comparativ cu administrarea intravenoasă, este de aproximativ 80% (intervalul 76% până la 88%).

Într-o analiză farmacocinetică a populației de pacienți cu poliartrită reumatoidă, volumul aparent de distribuție (V/F) a fost estimat la 8,01 l.

Biotransformare și eliminare

PEGilarea, atașarea covalentă a polimerilor PEG la peptide, întârzie eliminarea acestor substanțe din fluxul sanguin prin mai multe mecanisme, inclusiv clearance-ul renal redus, proteoliza redusă și imunogenitatea redusă. Certolizumab pegol este, prin urmare, un fragment Fab 'al unui anticorp conjugat cu PEG pentru a extinde timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fragmentului Fab' la o valoare comparabilă cu o moleculă completă de anticorp. Timpul de înjumătățire al fazei terminale de eliminare (t1/2) a fost de aproximativ 14 zile pentru toate dozele testate.

Clearance-ul după administrarea subcutanată a fost estimat la 21,0 ml/h într-o analiză farmacocinetică a unei populații cu poliartrită reumatoidă, cu o variabilitate interindividuală de 30,8% (CV) și o variabilitate intraindividuală de 22,0%. Prezența anticorpilor împotriva certolizumab pegol a dus la o creștere de aproximativ 3 ori a clearance-ului. Comparativ cu o persoană care cântărește 70 kg, clearance-ul este cu 29% mai mic la pacienții individuali cu RA cu greutatea de 40 kg și cu 38% mai mare la pacienții cu greutatea de 120 kg.

Fragmentul Fab 'este format din componente proteice și se crede că este degradat în peptide și aminoacizi prin proteoliză. Componenta PEG deconjugată este rapid eliminată din plasmă și excretată renal într-o măsură necunoscută.

Insuficiență renală

Nu s-au efectuat studii clinice specifice pentru a evalua efectul insuficienței renale asupra farmacocineticii certolizumab pegolului sau a fracției sale PEG. Analiza farmacocinetică a unei populații de pacienți cu insuficiență renală ușoară nu a arătat niciun efect al clearance-ului creatininei. Nu există informații suficiente pentru a recomanda o doză pentru insuficiență renală moderată până la severă. Se consideră că farmacocinetica fracției PEG a certolizumab pegolului depinde de funcția renală, dar nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență renală.

Insuficiență hepatică

Nu s-au efectuat studii clinice specifice pentru a evalua efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii certolizumab pegol.

Pacienți vârstnici (≥ 65 ani)

Nu au fost efectuate studii clinice specifice la pacienții vârstnici. Cu toate acestea, într-o analiză farmacocinetică a populației de pacienți cu poliartrită reumatoidă, nu s-a observat niciun efect de vârstă, 78 de pacienți (13,2% din populație) aveau vârsta de 65 de ani sau mai mult, pacientul vârstnic având 83 de ani.

Sexul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii certolizumab pegol. Deoarece clearance-ul scade odată cu scăderea greutății corporale, femeile pot obține de obicei o expunere sistemică ușor mai mare la certolizumab pegol.

Pe baza datelor din II. și III. în faza studiului clinic, s-a determinat o relație expunere-răspuns a populației între concentrația plasmatică medie de certolizumab pegol în timpul intervalului de dozare (Cavg) și eficacitate (definiția răspunsului ACR 20). Caracteristica Cavg, care reprezintă jumătate din probabilitatea maximă a unui răspuns ACR 20 (EC50), a fost de 17/g/ml (95% CI: 10-23 µg/ml).

5.3 Date preclinice de siguranță

Au fost efectuate studii preclinice pivot de siguranță la maimuțele Cynomolgus. La șobolani și maimuțe, la doze mai mari decât cele la om, vacuolația celulară a fost găsită histopatologic prezentă în principal în macrofagele mai multor organe (ganglioni limfatici, locurile de injectare, splină, glandele suprarenale, colul uterin, colul uterin, plexul vascular și celulele epiteliale vasculare). ). Este probabil ca această constatare să se fi datorat absorbției celulare a componentei PEG. Studiile funcționale in vitro ale macrofagelor vacuolate umane au indicat că toate funcțiile investigate au fost păstrate. Studiile efectuate la șobolani au indicat faptul că> 90% din PEG administrat a fost eliminat în decurs de 3 luni de la administrarea unei singure doze, excreția urinară fiind calea principală de excreție.

Certolizumab pegol nu reacționează încrucișat cu TNF la rozătoare. Prin urmare, s-au efectuat studii de toxicologie a reproducerii cu un grup omolog care recunoaște TNF de șobolan. Relevanța acestor date în evaluarea riscurilor umane poate fi limitată. Nu au fost observate efecte adverse asupra sănătății mamei sau asupra fertilității feminine, indicii reproductivi embrion-fetali, peri- și postnatali la șobolani cărora li s-a administrat fragment Fab Fab PEGilat TNFα anti-șobolan (cTN3 PF) după suprimarea persistentă a TNFα. La șobolanii masculi s-a observat o scădere a motilității spermatozoizilor și o tendință de scădere a numărului de spermatozoizi.

Studiile de distribuție au arătat că transferul cTN3 PF prin placentă și laptele matern în circulația fetală și neonatală este neglijabil. Datele provenite de la un model de transfer placentar uman cu ciclu închis in vitro sugerează un transfer scăzut sau neglijabil în compartimentul fetal (vezi secțiunea 4.6).

Nu au fost observate efecte mutagene sau clastogene în studiile preclinice. Nu s-au efectuat studii de cancerigenitate cu certolizumab pegol.