Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2020/01852-Z1B
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține 50 mg azatioprină.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat filmat conține 68,72 mg - 70,50 mg lactoză monohidrat.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat
Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare galben deschis, inscripționate cu „AZ50” pe o parte și marcate pe cealaltă.
Comprimatul poate fi împărțit în două doze egale.
Limita de grosime (3,0 - 3,6 mm)
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Azatioprina este indicată în regimurile imunosupresoare ca adjuvant la imunosupresoarele care formează pilonul tratamentului (imunosupresia de bază).
Azatioprina este indicată în asociere cu alte imunosupresoare pentru profilaxia respingerii transplantului la pacienții cărora li s-au efectuat transplanturi alogene de rinichi, ficat, inimă, plămâni sau pancreas.
Azatioprina este utilizată ca antimetabolit imunosupresor, fie singur, fie mai des în combinație cu alte medicamente (de obicei corticosteroizi) și cu proceduri care afectează răspunsul imun. Efectul terapeutic poate fi vizibil numai după câteva săptămâni sau luni și poate include un efect de economisire a steroizilor, reducând astfel toxicitatea asociată cu doza mare și utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor.
Azatioprina este indicată fie singură, fie în asociere cu corticosteroizi și/sau alte medicamente și proceduri în cazurile severe ale următoarelor boli la pacienții cu intoleranță la steroizi sau la pacienții dependenți de steroizi pentru care răspunsul terapeutic este inadecvat în ciuda tratamentului cu
doze mari de steroizi:
artrita reumatoidă activă severă care nu poate fi controlată cu medicamente mai puțin toxice (medicamente antireumatice modificatoare de boală, DMARD)
- boală inflamatorie intestinală severă sau moderată (boala Crohn sau colită ulcerativă)
- lupus eritematos sistemic
- dermatomiozita si polimiozita
- hepatită cronică activă autoimună
- poliarterită nodoză
- anemie hemolitică autoimună
- purpura trombocitopenică idiopatică refractară cronică
4.2 Doze și mod de administrare
În funcție de regimul imunosupresor ales, doza poate fi de până la 5 mg/kg greutate corporală/zi în prima zi de tratament. Doza de întreținere poate varia de la 1-4 mg/kg greutate corporală pe zi și trebuie ajustată în funcție de cerințele clinice și de toleranța hematologică.
Dovezile sugerează că tratamentul cu azatioprină ar trebui menținut mult timp din cauza riscului de respingere a grefei, chiar dacă sunt necesare doar doze mici.
În general, doza inițială este de 1-3 mg/kg greutate corporală/zi și trebuie ajustată în funcție de răspunsul clinic (care poate fi vizibil doar după săptămâni sau luni) și de toleranța hematologică.
Când răspunsul terapeutic este evident, trebuie luată în considerare reducerea dozei de întreținere la cel mai scăzut nivel compatibil cu menținerea răspunsului. Dacă starea pacientului nu se îmbunătățește în termen de trei până la șase luni, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.
Doza de întreținere poate varia de la mai puțin de 1 mg/kg greutate corporală/zi la 3 mg/kg greutate corporală/zi, în funcție de starea clinică a pacientului tratat și de răspunsul individual al pacientului, inclusiv toleranța hematologică.
În tratamentul hepatitei cronice active, doza este de obicei între 1,0 și 1,5 mg/kg greutate corporală/zi.
Utilizare la pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică
La pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică, doza trebuie să fie la capătul inferior al intervalului normal. Azatioprina este contraindicată în cazul insuficienței hepatice severe (vezi pct. 4.3).
Utilizare la copii și adolescenți
Nu există date suficiente pentru a recomanda utilizarea azatioprinei în tratamentul artritei cronice juvenile, lupusului eritematos sistemic, dermatomiozitei și poliarteritei nodoase.
Alte date privind doza recomandată se aplică copiilor și adolescenților, precum și adulților.
Utilizarea la pacienții vârstnici
Nu există informații specifice despre modul în care pacienții vârstnici tolerează azatioprina. Se recomandă utilizarea dozelor în limita inferioară a intervalului normal (pentru verificări ale hemogramei, vezi pct. 4.4).
Poate dura câteva săptămâni sau luni pentru ca efectul terapeutic să aibă efect.
Poate fi administrat pentru o lungă perioadă de timp până când pacientul încetează să o mai tolereze.
Întreruperea azatioprinei trebuie să fie întotdeauna un proces treptat efectuat cu o monitorizare atentă a pacientului.
.20. poate fi împărțit în beneficii egale. Dacă este necesară divizarea comprimatelor, trebuie evitate contaminarea pielii și inhalarea porțiunilor comprimatului (vezi pct. 4.4 și 6.6). Trebuie evitată strivirea tabletei. Pentru o dozare adecvată pe termen lung trebuie utilizată o concentrație de 25 mg (Imasup 25 mg).
Pacienți cu varianta NUDT15
Pacienții cu o genă NUDT15 mutată moștenită prezintă un risc crescut de toxicitate severă datorită 6-mercaptopurinei, un metabolit al azatioprinei (vezi pct. 4.4). Reducerea dozei este în general necesară la acești pacienți, în special la cei homozigoti pentru varianta NUDT15 (vezi pct. 4.4). Testarea genotipică a variantelor NUDT15 poate fi luată în considerare înainte de inițierea tratamentului cu azatioprină. În orice caz, hemogramele trebuie monitorizate îndeaproape.
Pentru administrare orală.
Comprimatele trebuie luate cu cel puțin un pahar de lichid (200 ml).
Comprimatele trebuie luate cu alimente pentru a reduce riscul de greață.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
- Hipersensibilitate la 6-mercaptopurină (metabolit azatioprină).
- Infecții grave. Afectare gravă a funcției ficatului sau a măduvei osoase.
- Pancreatită.
- Orice vaccin viu, în special vaccinul BCG, vaccinul împotriva variolei și febrei galbene.
- Sarcina, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile (vezi secțiunea 4.6).
- Alăptarea (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Există un pericol potențial cu azatioprină și nu trebuie prescris decât dacă pacientul poate fi monitorizat în mod adecvat pentru efecte toxice în timpul tratamentului.
O hemogramă completă, inclusiv numărul de trombocite, trebuie efectuată cel puțin săptămânal în primele opt săptămâni de tratament. Este necesară o monitorizare mai frecventă:
- dacă se utilizează doze mari.
- la pacienții vârstnici.
- dacă funcția renală este afectată.
- cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (vezi pct. 4.2 și 5.2).
- în disfuncții ale măduvei osoase ușoare până la moderate (vezi și pct. 4.2).
- la pacienții cu hipersplenism.
Frecvența analizelor de sânge poate fi redusă după 8 săptămâni. Se recomandă efectuarea hemoleucogramelor complete în fiecare lună sau cel puțin la intervale de cel mult 3 luni.
Pacienții trebuie instruiți să-și informeze imediat medicul cu privire la ulcerul gâtului, febră, infecții, vânătăi, sângerări sau alte semne de mielosupresie.
Pacienții cu o genă NUDT15 mutată moștenită prezintă un risc crescut de toxicitate severă a 6-mercaptopurinei, cum ar fi leucopenia precoce și alopecia, la doze convenționale de tratament cu tiopurină. Reducerea dozei este, în general, necesară la acești pacienți, în special la cei homozigoti pentru varianta NUDT15 (vezi pct. 4.2). Frecvența NUDT15 c.415C> T are o variabilitate etnică de aproximativ 10% la indivizii din Asia de Est, 4% la hispanici, 0,2% la europeni și 0% la africani. În orice caz, hemogramele trebuie monitorizate îndeaproape.
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
LMP (infecție oportunistă cauzată de virusul JC) a fost raportată la pacienții tratați cu azatioprină în asociere cu alte imunosupresoare. La primele semne sau simptome sugestive ale LMP, tratamentul imunosupresor trebuie întrerupt și trebuie efectuat un diagnostic adecvat (vezi pct. 4.8).
Au fost demonstrate anomalii cromozomiale atât la pacienții de sex masculin, cât și la cei de sex feminin tratați cu azatioprină. Este dificil de evaluat rolul azatioprinei în dezvoltarea acestor anomalii.
Carcinogenitate (vezi și pct. 4.8)
Pacienții care primesc terapie imunosupresivă, inclusiv azatioprina, prezintă un risc crescut de a dezvolta tulburări limfoproliferative și alte afecțiuni maligne, în special cancere de piele (melanom și alte tipuri de cancer), sarcoame (sarcomul Kaposi și alte sarcoame) și cancer de col uterin in situ. Acest risc crescut pare a fi legat de gradul și durata imunosupresiei. S-a raportat că întreruperea imunosupresiei poate duce la regresia parțială a tulburării limfoproliferative.
Prin urmare, un regim care conține imunosupresoare multiple (inclusiv tiopurine) ar trebui utilizat cu precauție, deoarece acest lucru ar putea duce la tulburări limfoproliferative, cu unele tulburări raportate că au dus la deces. Combinația mai multor imunosupresoare administrate concomitent crește riscul de tulburări limfoproliferative legate de virusul Epstein-Barr (EBV).
Notă pentru manipularea medicamentului:
Azatioprina este mutagenă și potențial cancerigenă. La manipularea acestui medicament trebuie luate măsuri de precauție adecvate. Acest lucru trebuie luat în considerare în special la asistentele medicale însărcinate (vezi pct. 6.6). Dacă comprimatul filmat trebuie redus la jumătate, trebuie evitat contactul cu pielea cu pulberea comprimatului sau părțile rupte ale comprimatului (vezi secțiunile 4.2 și 6.6).
Sindromul de activare a macrofagelor (LAG).
Sindromul de activare a macrofagelor este o tulburare cunoscută, care pune viața în pericol, care se poate dezvolta la pacienții cu boli autoimune, în special boli inflamatorii intestinale (IBD), care ar putea crește susceptibilitatea la această boală cu azatioprină. Dacă se dezvoltă sau este suspectat un MAS, MAS trebuie evaluat cât mai curând posibil și inițiat tratamentul, cu azatiprin întrerupt. Medicii ar trebui să acorde atenție semnelor de infecție, cum ar fi EBV și citomegalovirus (CMV), deoarece acestea sunt factorii declanșatori cunoscuți ai MAS.
Este necesară o atenție specială atunci când azatioprina este administrată concomitent
cu blocante neuromusculare, cum ar fi atracurium, rocuronium, cisatracurium
și suxametoniul (cunoscut și sub numele de succinilcolină) (vezi pct. 4.5). Anestezistii trebuie să verifice dacă pacienții lor nu au primit azatioprină înainte de operație.
Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
- Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol și alți inhibitori ai xantin oxidazei. Pe baza datelor preclinice, alți inhibitori ai xantin oxidazei, cum ar fi febuxostat, pot prelungi efectul azatioprinei, ceea ce poate duce la suprimarea mai pronunțată a măduvei osoase. Administrarea concomitentă nu este recomandată deoarece sunt disponibile date insuficiente pentru a determina o reducere adecvată a dozei de azatioprină.
- Sa demonstrat clinic că azatioprina antagonizează efectele relaxantelor musculare nedepolarizante. Datele experimentale confirmă faptul că azatioprina inversează blocada neuromusculară produsă de agenți care nu depolarizează și arată că azatioprina potențează blocarea neuromusculară produsă de agenți care nu depolarizează (vezi pct. 4.4). Pacienții trebuie instruiți să informeze anestezistul cu privire la tratamentul cu azatioprină înainte de intervenția chirurgicală.
- Când azatioprina este combinată cu alte imunosupresoare, cum ar fi ciclosporina sau tacrolimus, trebuie luat în considerare riscul crescut de imunosupresie excesivă.
- Au fost observate interacțiuni între azatioprină și infliximab în tratamentul bolii Crohn. Pacienții care au luat azatioprină au avut creșteri tranzitorii ale 6-TGN (nucleotidă 6-tioguanină, metabolitul activ al azatioprinei) și o scădere a numărului mediu de leucocite în primele săptămâni după perfuzia cu infliximab, care a revenit la nivelurile anterioare după 3 luni.
- Există riscul unui efect mielosupresiv crescut al azatioprinei datorită inhibării metabolismului său hepatic atunci când azatioprina se administrează concomitent cu derivați ai acidului aminosalicilic, cum ar fi olsalazină, mesalazină și sulfasalazină (vezi pct. 4.4).
- Inhibarea efectului anticoagulant al warfarinei și fenprocumonului a fost raportată la administrarea concomitentă cu azatioprină și, prin urmare, coagularea trebuie monitorizată îndeaproape (vezi pct. 4.4).
- Tratamentul concomitent cu azatioprină și inhibitori ai ECA, trimetoprim/sulfametoxazol, cimetidină sau indometacină crește riscul de mielosupresie (vezi pct. 4.4).
- Tratamentul concomitent cu azatioprină și medicamente cu proprietăți mielosupresive/citotoxice poate crește efectele mielotoxice. Acest lucru se aplică și terapiilor mielosupresive finalizate cu puțin timp înainte de începerea tratamentului cu azatioprină (vezi pct. 4.4).
- S-a demonstrat că furosemida reduce in vitro metabolismul azatioprinei în țesutul hepatic uman. Semnificația clinică este necunoscută.
- Activitatea imunosupresivă a azatioprinei poate duce la un răspuns atipic și potențial dăunător la vaccinurile vii și, prin urmare, din motive teoretice, administrarea vaccinurilor vii la pacienții tratați cu azatioprină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Este probabil un răspuns redus la vaccinurile neînsuflețite și un astfel de răspuns la vaccinul împotriva hepatitei B a fost observat la pacienții tratați cu o combinație de azatioprină și corticosteroizi. Un mic studiu clinic a arătat că dozele terapeutice standard de azatioprină nu au afectat negativ răspunsul la un vaccin pneumococic polivalent, determinat de concentrația medie de anticorp specific anticapsular (vezi pct. 4.4).
- O doză orală de 20 mg/m2 a crescut ASC-ul de 6-mercaptopurină cu aproximativ 31%, în timp ce administrarea intravenoasă de 2 și 5 g/m2 de metotrexat a crescut ASC-ul de 6-mercaptopurină cu 69% și 93%. Prin urmare, atunci când este administrat concomitent cu doze mari de metotrexat, doza de azatioprină trebuie ajustată pentru a menține numărul de celule albe din sânge la niveluri adecvate.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Azatioprina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii fără o evaluare aprofundată a riscului-beneficiu (vezi pct. 4.3).
Azatioprina a fost teratogenă și embriotoxică în studiile la animale (vezi pct. 5.3).
Azatioprina și metaboliții săi s-au găsit în sângele fetal și în lichidul amniotic în concentrații scăzute după administrarea maternă. Leucopenia și/sau trombocitopenia au fost raportate la un număr de nou-născuți ale căror mame au primit azatioprină în timpul sarcinii. În timpul sarcinii, se recomandă îngrijiri speciale în timpul monitorizării hematologice a mamei și reducerea dozei în caz de leucopenie
Măsurile contraceptive trebuie luate în timpul tratamentului cu cel puțin trei luni de la întreruperea tratamentului cu azatioprină, atât la bărbați, cât și la femei, cu potențial fertil. Acest lucru se aplică și pacienților cu fertilitate afectată din cauza uremiei cronice, deoarece starea lor revine de obicei la normal după transplant. S-a raportat că azatioprina interferează cu eficacitatea contraceptivelor intrauterine. De aceea, se recomandă utilizarea altor măsuri contraceptive sau suplimentare.
După expunerea la azatioprină în asociere cu prednison în uter, se observă o scădere temporară a funcției imune. În cazurile de tratament concomitent cu azatioprină și prednisolon au fost raportate întârzierea creșterii intrauterine și nașterea prematură. Consecințele pe termen lung ale acestor proprietăți ale azatioprinei sunt necunoscute, dar câțiva copii expuși la medicament în uter au ajuns acum la vârsta de zece ani fără probleme raportate.
6-mercaptopurina, metabolitul activ al azatioprinei, a fost identificat în colostru și în laptele matern al femeilor tratate cu azatioprină. Alăptarea și utilizarea concomitentă de azatioprină sunt contraindicate (vezi pct. 4.3).
Ameliorarea insuficienței renale cronice după transplantul de rinichi care implică azatioprină a fost asociată cu o fertilitate crescută atât la pacienții de sex masculin, cât și la cei de sex feminin după transplant (vezi măsurile contraceptive de mai sus).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Datorită potențialului de reacții adverse, cum ar fi amețeli și datorită diverselor reacții individuale, tratamentul cu azatioprină poate afecta negativ capacitatea de a participa activ la transport sau de a folosi utilaje. Acest lucru trebuie luat în considerare separat în combinație cu alcoolul.
4.8 Reacții adverse
Se poate aștepta ca aproximativ 15% dintre pacienți să prezinte reacții adverse. Tipul, frecvența și severitatea efectelor secundare pot depinde de doza de azatioprină și de durata tratamentului, precum și de boala de bază a pacientului sau de tratamentul concomitent.
Principalele efecte secundare ale azatioprinei sunt depresia dependentă de doză, în general reversibilă a funcției măduvei osoase, exprimată ca leucopenie, trombocitopenie și anemie. Leucopenia poate apărea la mai mult de 50% din toți pacienții tratați cu doze standard de azatioprină.
Frecvența reacțiilor adverse a fost clasificată după cum urmează: