Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2018/00656-Z1B
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține 8 mg perindoprililerină, echivalent cu 6,676 mg perindopril.
Excipient cu efect cunoscut: 125,56 mg lactoză monohidrat.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Tabletă albă, rotundă, biconvexă, marcată cu „PP” pe o parte și „8” pe cealaltă.
Dimensiuni: 8 ± 0,10 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Boala coronariană stabilă
Reducerea riscului de evenimente cardiace la pacienții cu antecedente de infarct miocardic și/sau revascularizare.
4.2 Doze și mod de administrare
Doza trebuie individualizată în funcție de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) și de răspunsul tensiunii arteriale la tratament.
Perindoprilul poate fi utilizat singur sau în combinație cu agenți antihipertensivi din alte grupuri (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 și 5.1).
Doza inițială recomandată este de 4 mg administrată o dată pe zi dimineața.
Pacienții cu un sistem renină-angiotensină-aldosteron puternic activat (în principal cu hipertensiune renovasculară, depleție de sare și/sau volum, decompensare cardiacă sau hipertensiune arterială severă) pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după doza inițială. La acești pacienți, se recomandă o doză inițială de 2 mg, iar tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală.
După o lună de tratament, această doză poate fi crescută la 8 mg o dată pe zi.
Hipotensiunea arterială simptomatică poate apărea după inițierea terapiei cu Prindex și este mai probabil să apară la pacienții cărora li se administrează diuretice concomitente. Prin urmare, se recomandă prudență, deoarece acești pacienți pot suferi de depleție de volum și/sau sare.
Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înainte de începerea tratamentului cu Prindex (vezi pct. 4.4).
La pacienții hipertensivi la care diureticul nu poate fi întrerupt, Prindex trebuie inițiat la o doză de 2 mg. Funcția renală și potasiul seric trebuie monitorizate. Doza ulterioară de Prindex trebuie ajustată în funcție de răspunsul tensiunii arteriale la tratament. Dacă este necesar, terapia diuretică poate fi reluată.
La pacienții vârstnici, tratamentul trebuie început cu o doză de 2 mg, care poate fi crescută treptat la 4 mg după o lună și apoi, dacă este necesar, la 8 mg, în funcție de funcția renală (vezi tabelul de mai jos).
Boala coronariană stabilă
Tratamentul cu perindopril trebuie inițiat la o doză de 4 mg o dată pe zi timp de două săptămâni, care este apoi crescută la 8 mg o dată pe zi, în funcție de funcția renală și cu condiția ca doza de 4 mg să fie bine tolerată.
Pacienții vârstnici trebuie să ia 2 mg o dată pe zi timp de o săptămână, apoi 4 mg zilnic pentru săptămâna următoare înainte ca doza să crească la 8 mg o dată pe zi, în funcție de funcția renală (vezi Tabelul 1 „Ajustarea dozei pentru insuficiență renală”). Doza trebuie crescută numai dacă doza anterioară mai mică este bine tolerată.
Pacienți cu insuficiență renală
Doza la pacienții cu insuficiență renală trebuie determinată de clearance-ul creatininei, așa cum se arată în Tabelul 1 de mai jos:
Tabelul 1: Ajustarea dozei în insuficiența renală
Clearance-ul creatininei (ml/min) Doza recomandată
ClCR ≥ 60 4 mg pe zi
30 2) (vezi secțiunile 4.5 și 5.1).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Inhibarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)
S-a demonstrat că utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie și insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată inhibarea dublă a RAAS prin utilizarea combinată a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Dacă tratamentul cu inhibiție dublă este considerat absolut necesar, acesta trebuie administrat numai sub supravegherea unui specialist și monitorizarea frecventă și consecventă a pacientului a funcției renale, a electroliților și a tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
Substanțe care inhibă DPP-IV
Pacienții care iau tratament concomitent cu un inhibitor DPP-IV (de exemplu, vildagliptin) pot prezenta un risc crescut de a dezvolta angioedem. Se recomandă prudență la pacienții care inițiază tratamentul cu un inhibitor DPP-IV care iau deja un inhibitor ECA.
Boala coronariană stabilă
Dacă apare un episod de angină pectorală instabilă (severă sau nu severă) în prima lună de tratament cu perindopril, trebuie efectuată o evaluare aprofundată a raportului risc-beneficiu înainte de continuarea tratamentului.
Inhibitorii ECA pot provoca scăderea tensiunii arteriale. La pacienții cu necomplicate
hipertensiunea arterială este hipotensiune arterială simptomatică rar observată și este mai probabil să apară la pacienții cu depleție de volum, de exemplu datorită terapiei diuretice, restricției dietice de sare, dializei, diareei sau vărsăturilor sau care au hipertensiune arterială severă dependentă de renină (vezi pct. 4.5 și pct. 4.8 ). Hipotensiune arterială simptomatică a fost observată la pacienții cu insuficiență cardiacă simptomatică cu sau fără insuficiență renală asociată. Este cel mai probabil să apară la pacienții cu grade mai severe de insuficiență cardiacă, care necesită utilizarea unor doze mari de diuretice buclă, la pacienții cu hiponatremia sau insuficiență renală. La pacienții cu risc crescut de hipotensiune simptomatică, inițierea tratamentului și ajustarea dozei trebuie monitorizate îndeaproape (vezi pct. 4.2 și pct. 4.8). Precauții similare se aplică pacienților cu boli cardiace ischemice sau boli cerebrovasculare, la care o scădere excesivă a tensiunii arteriale poate duce la infarct miocardic sau accident cerebrovascular.
Dacă apare hipotensiune, pacientul trebuie așezat în decubit dorsal și, dacă este necesar, i se administrează o perfuzie intravenoasă de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). O reacție hipotensivă tranzitorie nu este o contraindicație pentru administrarea de doze suplimentare, care pot fi administrate de obicei fără dificultate imediat ce tensiunea arterială crește după o creștere a volumului.
La unii pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă care au tensiune arterială normală sau scăzută, poate exista o reducere suplimentară a tensiunii arteriale sistemice după administrarea Prindex. Un astfel de efect este de așteptat și de obicei nu este un motiv pentru întreruperea tratamentului. Dacă hipotensiunea arterială devine simptomatică, poate fi necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Prindex.
Stenoza valvei aortice și mitrale/cardiomiopatia hipertrofică
Ca și în cazul altor inhibitori ai ECA, Prindex trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu stenoză a valvei mitrale și obstrucție a tractului de ieșire ventriculară stângă, cum ar fi stenoza aortică sau cardiomiopatia hipertrofică.
Insuficiență renală
În cazul insuficienței renale (clearance-ul creatininei 70 de ani), cu diabet zaharat, evenimente asociate, cum ar fi deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoză metabolică sau utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, trilorteridă sau înlocuitori de sare care conțin potasiu, precum și la pacienții care iau alte medicamente care sunt asociate cu o creștere a potasiului seric (de exemplu, heparină, cotrimoxazol, cunoscut și sub numele de trimetoprim/sulfametoxazol). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diuretice care economisesc potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu poate duce la o creștere semnificativă a potasiului seric, în special la pacienții cu insuficiență renală. Hiperpotasemia poate provoca aritmii grave, uneori fatale. Dacă se consideră necesară utilizarea concomitentă a substanțelor de mai sus, acestea trebuie utilizate cu precauție, iar nivelurile serice de potasiu trebuie monitorizate frecvent (vezi pct. 4.5).
La pacienții diabetici tratați cu medicamente hipoglicemiante orale sau insulină, controlul glicemic trebuie monitorizat îndeaproape în prima lună de tratament cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.5).
În general, nu este recomandată combinația de litiu și perindopril (vezi pct. 4.5).
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu
În general, nu este recomandată combinația de peruretopril și diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu (vezi pct. 4.5).
Inhibitorii ECA nu trebuie inițiați în timpul sarcinii. Dacă este necesară continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA, pacientele care intenționează să rămână însărcinate trebuie trecute la terapia antihipertensivă alternativă care are un profil de siguranță stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Dacă este diagnosticată sarcina, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat și, dacă este cazul, trebuie inițiată o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 și 4.6).
Acest medicament conține lactoză monohidrat. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Medicamente care induc hiperpotasemie:
Unele medicamente sau grupuri terapeutice pot crește incidența hiperkaliemiei: aliskiren, săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine, imunosupresoare precum ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim. Asocierea acestor medicamente crește riscul de hiperkaliemie.
Utilizarea concomitentă contraindicată (vezi pct. 4.3):
Pacienții diabetici sau pacienții cu insuficiență renală cresc riscul de hiperkaliemie, insuficiență renală și morbiditate și mortalitate cardiovasculară.
Utilizarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.4):
Alți pacienți, cum ar fi pacienții diabetici și pacienții cu insuficiență renală, cresc riscul de hiperkaliemie, agravează funcția renală și morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară.
Tratamentul concomitent cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorilor angiotensinei:
În literatura de specialitate, tratamentul concomitent cu un inhibitor ECA și un blocant al receptorilor angiotensinei a fost asociat cu o frecvență crescută de hipotensiune arterială, sincopă, hiperkaliemie și insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală) la pacienții cu boală aterosclerotică stabilită, insuficiență cardiacă sau diabet cu organ țintă daune.în comparație cu utilizarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron singur. Inhibarea duală (de exemplu, combinația unui inhibitor ECA cu un antagonist al receptorilor angiotensinei II) ar trebui limitată la cazuri definite individual, cu monitorizare atentă a funcției renale, a nivelurilor de potasiu și a tensiunii arteriale.
Risc de efecte secundare crescute, cum ar fi edem angioneurotic (angioedem).
Diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, triamteren, amilorid), săruri de potasiu:
Hiperpotasemie (potențial fatală), în special în asociere cu insuficiență renală (efecte aditive de hiperkaliemie).
Nu este recomandată asocierea perindoprilului cu medicamentele menționate mai sus (vezi pct. 4.4). Dacă este indicată și utilizarea lor concomitentă, acestea trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a concentrațiilor serice de potasiu. Utilizarea spironolactonei în insuficiența cardiacă, vezi mai jos.
Inhibitori MTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Pacienții care iau concomitent inhibitori ai mTOR pot prezenta un risc crescut de a dezvolta angioedem (vezi pct. 4.4).
Pacienții care iau cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).
Se știe că inhibitorii ECA (de exemplu, perindoprilul) provoacă angioedem. Acest risc poate fi crescut atunci când este luat cu racecadotril (un medicament utilizat pentru tratarea diareei acute).
Au fost raportate creșteri reversibile ale concentrațiilor și toxicității serice de litiu în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Utilizarea perindoprilului cu litiu nu este recomandată, dar dacă combinația se dovedește necesară, trebuie efectuată o monitorizare atentă a nivelurilor serice de litiu (vezi pct. 4.4).
Utilizare concomitentă care necesită îngrijire specială:
Antidiabetice (insuline, agenți hipoglicemici orali):
Studiile epidemiologice au sugerat că administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA și antidiabetice (insuline, agenți hipoglicemici orali) poate crește efectul de scădere a glicemiei cu riscul de hipoglicemie. Acest lucru pare a fi mai probabil în primele săptămâni de terapie combinată și la pacienții cu insuficiență renală.
Efect antihipertensiv crescut. Monitorizarea tensiunii arteriale și ajustarea dozei de antihipertensiv, dacă este necesar.
Diuretice care economisesc potasiu:
Pacienții care iau diuretice și, în special, cei cu depleție de volum și/sau sare, pot prezenta o scădere excesivă a tensiunii arteriale după inițierea tratamentului cu inhibitori ai ECA. Potențialul efectelor hipotensive poate fi redus prin întreruperea diureticului, prin creșterea volumului sau a aportului de sare înainte de a începe tratamentul cu doze mici și crescând treptat de perindopril.
În hipertensiunea arterială, unde terapia diuretică anterioară poate duce la epuizarea sării/volumului, fie diureticul trebuie întrerupt înainte de inițierea terapiei cu inhibitori ai ECA, caz în care diureticul care economisește potasiul poate fi reutilizat, fie poate fi inițiat terapia cu inhibitori ai ECA. la o rată scăzută și treptată.doză crescătoare.
În caz de insuficiență cardiacă congestivă tratată cu un diuretic, trebuie inițiat tratamentul cu un inhibitor ECA cu doză foarte mică sau după reducerea dozei diureticului care economisește potasiul.
În toate cazurile, funcția renală (nivelurile de creatinină) trebuie monitorizată în primele câteva săptămâni de tratament cu inhibitori ai ECA.
Diuretice care economisesc potasiu (eplerenonă, spironolactonă):
Eplerenonă și spironolactonă în doze între 12,5 mg și 50 mg pe zi și doze mici de inhibitori ai ECA:
În tratamentul insuficienței cardiace de clasa II-IV (NYHA) cu o fracție de ejecție de 30 ml/min/1,73 m2, pacienții au primit perindopril la o doză medie de 0,07 mg/kg. Doza a fost individualizată în funcție de profilul pacientului și de răspunsul tensiunii arteriale până la o doză maximă de 0,135 mg/kg/zi.
59 de pacienți au finalizat perioada de trei luni și 36 de pacienți au finalizat perioada de studiu extinsă, i. au fost urmărite timp de cel puțin 24 de luni (durata medie a studiului: 44 luni).
Tensiunea arterială sistolică și diastolică a rămas stabilă de la intrarea în studiu până la ultima evaluare la pacienții deja tratați cu alți agenți antihipertensivi și a scăzut la pacienții fără experiență în tratament. Peste 75% dintre copii au avut tensiune arterială sistolică și diastolică sub percentila 95 la ultima evaluare.
Siguranța a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al perindoprilului.
Date din studiile clinice de inhibare dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)
Două studii clinice mari randomizate, controlate (ONTARGET (ONM Telmisartan Alone și în combinație cu Ramipril Global Endpoint Trial) și VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) au investigat utilizarea unei combinații de inhibitori ai ECA și angiotensină II blocant al receptorilor.
Testarea ONTARGET a fost efectuată la pacienții cu antecedente de boli cardiovasculare sau cerebrovasculare sau la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care au prezentat dovezi de deteriorare a organelor țintă. Studiul VA NEPHRON-D a fost efectuat la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și nefropatie diabetică.
Aceste studii nu au arătat un efect benefic semnificativ asupra parametrilor renali și/sau cardiovasculari și a mortalității, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, insuficiență renală acută și/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Datorită proprietăților farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante pentru alți inhibitori ai ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II.
Prin urmare, inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
Studiul ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disability Endpoints End) a fost conceput pentru a testa beneficiile adăugării de aliskiren la tratamentul standard cu inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor angiotensinei II la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boli cronice de rinichi, cardiovasculare. boală, ambele boli. Procesul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de evenimente adverse. Au existat mai multe decese cardiovasculare și accident vascular cerebral în grupul cu aliskiren decât în grupul cu placebo, iar evenimentele adverse observate și evenimentele adverse grave (hiperkaliemie, hipotensiune arterială și disfuncție renală) au fost raportate mai frecvent în grupul cu aliskiren decât în grupul cu placebo.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
După administrarea orală, absorbția perindoprilului este rapidă și concentrațiile maxime sunt atinse în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătățire plasmatică al perindoprilului este egal cu o oră.
Perindoprilul este un promedicament. Douăzeci și șapte la sută din doza administrată de perindopril ajunge în fluxul sanguin ca metabolit activ al perindoprilatului. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul este alcătuit din alți cinci metaboliți, toți inactivi. Concentrațiile plasmatice maxime ale perindoprilatului sunt atinse în decurs de 3 până la 4 ore.
Deoarece consumul de alimente reduce conversia la perindoprilat și, prin urmare, biodisponibilitatea, Prindex trebuie administrat pe cale orală, într-o singură doză zilnică, dimineața înainte de masă.
Există o relație liniară între doza de perindopril și conținutul său de plasmă.
Volumul de distribuție este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilat nelegat. Legarea perindoprilatului de proteinele plasmatice este de 20%, în principal la enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentrație.
Perindoprilatul este eliminat în urină, iar timpul de înjumătățire terminal al fracției nelegate este de aproximativ 17 ore, ajungând la starea de echilibru în decurs de 4 zile.
Excreția perindoprilatului este redusă la pacienții vârstnici, precum și la pacienții cu insuficiență cardiacă sau renală. În cazul insuficienței renale, doza este ajustată în funcție de gradul de insuficiență renală (clearance-ul creatininei).
Clearance-ul de dializă al perindoprilatului este de 70 ml/min.
La pacienții cu ciroză, cinetica perindoprilului este modificată: clearance-ul hepatic al moleculei părinte este redus la jumătate. Cu toate acestea, cantitatea de perindoprilat format nu este redusă și, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi și pct. 4.2 și 4.4).
5.3 Date preclinice de siguranță
În studiile de toxicitate orală cronică (șobolani și maimuțe), organul țintă a fost rinichiul cu reversibil.
Nu s-a observat mutagenitate în studiile in vitro sau in vivo.
Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere (șobolani, șoareci, iepuri și maimuțe) nu au evidențiat nicio dovadă de embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, ca grup, s-au dovedit a avea un efect advers asupra dezvoltării fetale tardive la rozătoare și iepuri, rezultând moarte fetală și malformații congenitale: au fost observate leziuni renale și creșterea mortalității perinatale și postnatale.
Nu s-a observat carcinogenitate în studiile pe termen lung la șobolani și șoareci.