Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. nr.: 2019/05122-Z1B
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
500 mg, comprimate gastro-rezistente
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat gastro-rezistent conține 535 mg sulfasalazină cu povidonă, echivalent cu 500 mg sulfasalazină.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate rotunde, ușor biconvexe, de culoare maro pal, gastro-rezistente.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Sulfasalazine-EN este indicat pentru tratamentul atacurilor acute sau exacerbărilor și pentru menținerea remisiunii colitei ulcerative și proctitei, pentru tratamentul atacurilor acute sau exacerbărilor bolii Crohn, pentru tratamentul artritei reumatoide care nu răspunde la antiinflamatoare steroidiene.
4.2 Doze și mod de administrare
Doza trebuie ajustată în funcție de gravitatea bolii și de posibilele reacții adverse.
Colită ulcerativă
Adulți și pacienți vârstnici
Crize severe: Doza inițială este de 1 comprimat de 3 până la 4 ori pe zi. Doza poate fi crescută treptat la 2 până la 4 comprimate de 4 ori pe zi, poate fi administrată în asociere cu steroizi ca parte a unui regim de tratament intensiv. Trecerea rapidă a comprimatelor poate reduce efectul medicamentului.
Intervalul nocturn dintre doze nu trebuie să depășească 8 ore.
Atacuri moderate: 2 până la 4 comprimate, de 4 ori pe zi, pot fi administrate în asociere cu steroizi.
Atacuri ușoare: 2 comprimate, de 4 ori pe zi, pot fi administrate cu sau fără steroizi.
Tratament de întreținere: când se induce inducerea remisiunii, reduceți treptat doza la 4 comprimate pe zi. Această dozare trebuie continuată la nesfârșit, întrucât întreruperea tratamentului, chiar și la câțiva ani după un atac acut, este asociată cu un risc crescut de 4 ori de recidivă.
Copii cu vârsta de 6 ani și peste
Doza este redusă proporțional cu greutatea corporală.
Atac sau recidivă acută: 40-60 mg/kg/zi, împărțit în doze egale, administrate de 3 sau mai multe ori pe zi.
Doza zilnică maximă: 2g/zi
Doza de întreținere: 20-30 mg/kg/zi, împărțită în doze egale, administrată de 3 sau mai multe ori pe zi.
Boala Crohn
În faza activă a bolii Crohn, Sulfasalazine-EN trebuie administrat ca pentru atacurile de colită ulcerativă (vezi mai sus).
Artrita reumatoida
Pacienții cu poliartrită reumatoidă și pacienții tratați pe termen lung cu AINS pot avea stomac sensibil și, prin urmare, utilizarea Sulfasalazine-EN este recomandată după cum urmează:
Pacientul trebuie să înceapă cu un comprimat zilnic, crescând treptat doza cu câte un comprimat zilnic în fiecare săptămână până când se ajunge la o doză de 1 comprimat de 4 ori pe zi sau de 2 comprimate de 3 ori pe zi, în funcție de toleranță și răspunsul la tratament. Debutul efectului clinic este lent și poate să nu apară timp de șase săptămâni de la începerea terapiei. Reducerea proteinelor reactive ESR și C ar trebui să fie însoțită de o mobilitate articulară îmbunătățită. AINS pot fi utilizate cu sulfasalazină.
Pacienții trebuie să ia comprimatele cu alimente și un pahar cu apă.
Comprimatele gastro-rezistente trebuie înghițite întregi și nu mestecate sau zdrobite. Doza uitată trebuie administrată cât mai curând posibil. Cu toate acestea, dacă este timpul să luați următoarea doză, pacientul trebuie să ia doza următoare numai conform planificării (fără a o dubla).
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la sulfasalazină, sulfonamide, salicilați sau la oricare dintre excipienții enumerați la punctul 6.1.
Nu trebuie utilizat la pacienții cu icter sau porfirie.
Nu se recomandă utilizarea la copii cu vârsta sub 6 ani.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Au fost raportate infecții grave asociate cu mielosupresie, inclusiv sepsis și pneumonie. Pacienții care dezvoltă o nouă infecție în timpul tratamentului cu sulfasalazină trebuie monitorizați îndeaproape. Dacă un pacient dezvoltă o infecție severă cu sulfasalazină, administrarea trebuie întreruptă. Se recomandă prudență atunci când se ia în considerare utilizarea sulfasalzinei la pacienții cu antecedente de infecții recurente sau cronice sau cu o afecțiune medicală care predispune susceptibilitatea pacientului la infecții.
Înainte de inițierea tratamentului cu sulfasalazină și la fiecare două săptămâni, în primele trei luni de tratament, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, inclusiv diferențial de globule albe, număr de globule roșii și trombocite și teste ale funcției hepatice. În următoarele trei luni, aceleași teste trebuie efectuate o dată pe lună și apoi la fiecare trei luni și așa cum este indicat clinic. Evaluarea funcției renale (inclusiv analiza urinei) trebuie efectuată la toți pacienții la momentul inițial și cel puțin lunar în primele trei luni de tratament. Monitorizarea trebuie apoi efectuată pe baza indicației clinice. Prezența semnelor clinice precum dureri în gât, febră, paloare, purpură sau icter în timpul tratamentului cu sulfasalazină poate indica mielosupresie, hemoliză sau hepatotoxicitate. Tratamentul cu sulfasalazină trebuie întrerupt până la rezultatele testelor de sânge. A se vedea secțiunea 4.4 „Interferența cu testele de laborator”.
Sulfasalazina nu trebuie utilizată la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală sau cu discrazii sanguine, cu excepția cazului în care beneficiul potențial al tratamentului depășește riscul.
De asemenea, pacienții trebuie instruiți să raporteze imediat dacă au dureri în gât, febră, greață, paloare, purpură, icter sau boală nespecifică neașteptată în timpul tratamentului cu sulfasalazină, deoarece acest lucru poate indica mielosupresie, hemoliză sau hepatotoxicitate. Tratamentul trebuie oprit imediat în așteptarea rezultatelor analizelor de sânge.
Sulfasalazina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu alergie severă sau astm bronșic.
Reacțiile severe de hipersensibilitate pot fi asociate cu organe interne precum hepatită, nefrită, miocardită, sindrom infecțios asemănător mononucleozei (adică pseudomononucleoză), anomalii hematologice (inclusiv histiocitoză hematofagă) și/sau pneumonie, inclusiv infiltrarea eozinofilă.
Au fost raportate reacții de hipersensibilitate sistemică grave, care pun viața în pericol, cum ar fi erupții cutanate cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) la pacienții care au luat diferite medicamente, inclusiv sulfasalazină (vezi pct. 4.8).
Este important de reținut că primele semne de hipersensibilitate, cum ar fi febra sau limfadenopatia, pot fi prezente fără prezența aparentă a unei erupții cutanate. Dacă aceste semne sau simptome sunt prezente, pacientul trebuie examinat imediat. Sulfasalazina trebuie întreruptă, cu excepția cazului în care se poate demonstra o altă etiologie a acestor semne sau simptome.
Foarte rar au fost raportate reacții cutanate grave, unele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică, cu sulfasalazină. În faza inițială a tratamentului, care par a fi cel mai expus riscului pentru aceste boli, debutul bolii a avut loc în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament. Sulfasalazina trebuie întreruptă la prima apariție a erupției cutanate, a leziunilor mucoasei sau a altor manifestări de hipersensibilitate.
La pacienții cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază, sulfasalazina, la fel ca alte sulfonamide, poate provoca anemie hemolitică și trebuie utilizată cu prudență la acești pacienți.
Sulfasalazina orală inhibă și poate determina deficit de acid folic și metabolism (vezi pct. 4.6), ceea ce poate duce la tulburări grave ale sângelui (de exemplu, macrocitoză și pancitopenie). Acest lucru poate fi normalizat prin administrarea de acid folic sau acid folinic (leucovorină).
Deoarece sulfasalazina provoacă cristalizarea și formarea calculilor renali, trebuie menținut un aport adecvat de lichide.
Unele tipuri de lentile de contact moi, purtate de lungă durată, pot fi colorate permanent în timpul tratamentului.
Interferența cu testele de laborator
La pacienții expuși la sulfasalazină sau metabolitul acesteia, mesalamină/mesalazină, au fost observate mai multe cazuri de posibil efect asupra măsurătorilor normetanefrinei urinare folosind cromatografie lichidă, rezultând un rezultat fals pozitiv al testului.
Sulfasalazina sau metaboliții săi pot afecta absorbția radiațiilor ultraviolete, în special la 340 nm, și pot afecta unele teste de laborator în care NAD (H) sau NADP (H) sunt utilizate pentru a măsura absorbanța radiațiilor ultraviolete în jurul acestei lungimi de undă. Aceste teste includ, de exemplu, determinarea ureei, amoniacului, LDH, a-HBDH și glucozei. Nu se poate exclude faptul că, în doze mari, sulfasalazina afectează și determinarea alaninei aminotransferazei (ALT), a aspartatului aminotransferazei (AST), a creatin kinazei musculare/creierului (CK-MB), a glutamatului dehidrogenazei (GLDH) sau a tiroxinei. Întrebați despre metodologia utilizată în laboratorul unde se efectuează testele. La interpretarea acestor rezultate de laborator la pacienții care iau sulfasalazină trebuie făcută precauție. Rezultatele trebuie interpretate împreună cu rezultatele clinice.
Utilizarea la copii cu artrită reumatoidă juvenilă sistemică poate duce la o reacție asemănătoare serului; prin urmare, sulfasalazina nu este recomandată la acești pacienți.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
S-a observat scăderea absorbției digoxinei când sulfasalazina orală a fost administrată concomitent cu digoxină.
Depresia măduvei osoase și leucopenia au fost raportate datorită utilizării concomitente a tiopurinei-6-mercaptopurinei sau a precursorului său azatioprină cu sulfasalazină orală din cauza inhibării enzimei tiopurină metiltransferază (TPMT) de către sulfasalazină.
Administrarea concomitentă de sulfasalazină și metotrexat pe cale orală la pacienții cu poliartrită reumatoidă nu a afectat proprietățile farmacocinetice ale medicamentelor. Cu toate acestea, a fost raportată o incidență crescută a efectelor secundare gastrointestinale, în special greață.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Studiile de reproducere la șobolani și iepuri nu au evidențiat niciun prejudiciu pentru făt. Datele publicate privind utilizarea sulfasalazinei la femeile gravide nu au indicat un risc teratogen. Sulfasalazina orală inhibă absorbția și metabolismul acidului folic și poate provoca deficit de acid folic (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri la copiii copiilor tratați cu sulfasalazină în timpul sarcinii, dând naștere unor defecte ale tubului neural. Cu toate acestea, nu se cunoaște efectul sulfasalazinei asupra dezvoltării acestui defect. Întrucât nu poate fi exclusă complet vătămarea fătului, sulfasalazina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă este clar necesar.
Sulfasalazina și sulfapiridina se găsesc în niveluri scăzute în laptele matern. Trebuie acordată precauție, în special atunci când alăptați sugari prematuri sau copii cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază. S-au raportat scaune sângeroase sau diaree la sugarii ale căror mame luau sulfasalazină. În aceste cazuri, ambele manifestări s-au rezolvat după întreruperea tratamentului cu sulfasalazină.
Oligospermia și infertilitatea pot apărea la bărbații tratați cu sulfasalazină. Acest efect se rezolvă în termen de 2-3 luni de la sfârșitul tratamentului.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Efectul sulfasalazinei asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje nu a fost evaluat în mod sistematic.
4.8 Reacții adverse
Efectele secundare ale sulfasalazinei sunt asociate în principal cu niveluri ridicate de sulfapiridină în sânge, în special la persoanele a căror degradare este încetinită (acetilatori încet). Efectele secundare sunt mai frecvente la pacienții cu poliartrită reumatoidă.
Reacțiile adverse care pot apărea în timpul tratamentului cu sulfasalazină sunt împărțite în următoarele grupe în funcție de frecvență:
* reacții adverse observate în timpul experienței după punerea pe piață
† A se vedea secțiunea 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată la centrul național de raportare enumerat în anexa V.
4.9 Supradozaj
Ca și în cazul altor sulfonamide, greața și vărsăturile sunt cele mai frecvente simptome ale supradozajului. Este puțin probabil ca supradozajul cu sulfasalazină să conducă la intoxicație severă, cu excepția pacienților cu insuficiență renală.
Tratamentul este simptomatic și de susținere - golirea timpurie a conținutului stomacului, i.v. administrat lichide pentru a crește diureza, alcalinizarea urinei prin i.v. bicarbonat de sodiu. Este întotdeauna necesar să ne gândim la riscul de oligurie și anurie. În caz de anurie, dializa trebuie inițiată; în methemoglobinemie (cianoză), albastrul de metilen se administrează lent, intravenos, la o doză de 1-2 mg/kg greutate corporală. Blocarea completă a cristalelor este urmată de cateterism cu tampon și de tratament predominant simptomatic. În cazul sulfahemoglobinemiei, transfuzia este adecvată.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare intestinale, sulfasalazină, codul ATC: A07EC01.
Sulfasalazina este degradată de bacteriile din colon în doi metaboliți principali, sulfapiridina și mesalazina. O parte din cantitatea totală de sulfasalazină rămâne neschimbată. Toate cele trei componente au efecte farmacologice, în special imunomodulatoare, antibacteriene și modificând cascada acidului arahidonic și activitatea unor enzime. Rezultatul este o reducere a activității unor boli inflamatorii, și anume colita ulcerativă, boala Crohn și artrita reumatoidă. În artrita reumatoidă, efectul modifică boala, fiind nevoie de una până la trei luni pentru a dezvolta efectul. Mesalazina nu este de așteptat să provoace acest efect. Îmbunătățirea a fost demonstrată de o reducere a VSH și CRP și o reducere semnificativă a progresiei (indicele Larsen și Sharp) la pacienții cu boală în stadiu incipient, comparativ cu tratamentul cu placebo sau hidroxiclorochină pe parcursul a doi ani. Beneficiul pare a fi menținut după încetarea tratamentului.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție, biotransformare și eliminare
Aproximativ 90% din doza de sulfasalazină (SU) intră în colon, unde medicamentul este împărțit în sulfapiridină (SP) și mesalazină (ME) de către bacterii. Majoritatea SP este absorbit fie hidroxilat, fie glucuronid, și un amestec de SP neschimbat și metabolizat apare în urină. O parte din ME este preluată și acetilată în peretele intestinului gros, astfel încât în principal ME acetilată (Ac-ME) este excretată pe cale renală. SU este excretat nemodificat prin bilă și urină.
Studiile cu comprimate gastro-rezistente cu sulfasalazină nu au arătat diferențe semnificative statistic în parametrii principali în comparație cu doza echivalentă de pulbere SU, iar datele de mai jos se referă la comprimate convenționale. În ceea ce privește utilizarea sulfasalazinei în bolile intestinale, nu există dovezi că nivelurile sistemice sunt semnificative din punct de vedere clinic, în afară de apariția reacțiilor adverse la medicament. Nivelurile de SP peste 50/g/ml sunt asociate cu un risc semnificativ de reacții adverse, în special cu acetilatori lenti. Pentru SU administrată sub formă de doză orală unică de 3 g: nivelurile maxime ale SU plasmatice au avut loc la 3-5 ore, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de 5,7 ± 0,7 ore și timpul de absorbție a fost de 1,5 ore.
În timpul tratamentului de întreținere, clearance-ul renal a fost de 7,2 ± 1,7 ml/min pentru SU, 9,9 ± 1,9 ml/min pentru SP și 100 ± 20 ml/min pentru Ac-ME. SP gratuit a apărut pentru prima dată în plasmă la 4,3 ore după o singură doză orală cu un timp de înjumătățire prin absorbție de 2,7 ore. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost calculat ca fiind de 18 ore. Pentru mesalazină, numai Ac-ME a fost detectat în urină (ME liber nu), acetilarea în mucoasa colonică a fost probabil extinsă.
După o doză de 3 g SU, timpul de absorbție a fost de 6,1 ± 2,3 ore și nivelurile plasmatice au fost mai mici de 2/g/ml ME total. Timpul de înjumătățire plasmatică prin excreție urinară a fost de 6,0 ± 3,1 ore, iar timpul de înjumătățire prin absorbție a fost de 3,0 ± 1,5 ore pe baza acestor date. Clearance-ul renal constant a fost de 125 ml/min corespunzător GFR.
În ceea ce privește artrita reumatoidă, nu sunt disponibile date care să sugereze diferențe față de cele de mai sus.
5.3 Date preclinice de siguranță
A fost efectuat un studiu de carcinogenitate pe cale orală de 2 ani la șobolani F344/N masculi și femele și șoareci B6C3F1. Sulfalazina a fost testată la șobolani la doze de 84 (496 mg/m2), 168 (991 mg/m2) și 337,5 (1991 mg/m2) mg/kg/zi. La șobolanii masculi, s-a observat o creștere semnificativă statistic a incidenței papiloamelor din celulele de tranziție care se infiltrează în peretele vezicii urinare. 2 (4%) dintre șobolanii femele care au primit 337,5 mg/kg au avut papilom din celulele tranzitorii care se infiltrează în rinichi. Incidența crescută a neoplaziilor vezicii urinare și a rinichilor la șobolani a fost, de asemenea, asociată cu o formare mai mare a pietrei la rinichi și cu hiperplazie epitelială de celule de tranziție. În studiu, sulfasalazina a fost testată la șoareci la doze de 675 (2025 mg/m2), 1350 (4050 mg/m2) și 2700 (8100 mg/m2) mg/kg/zi. Incidența adenomului sau carcinomului hepatocelular a fost semnificativ mai mare la șoarecii masculi și femele decât la martorii la toate dozele testate.
Sulfasalazina nu a fost mutagenă în testul de mutagenitate bacteriană (testul Ames) sau în testul genei HGPRT pentru celulele limfomului la șoarecii L51784. Cu toate acestea, sulfasalazina a arătat un răspuns mutagen neclar în testul măduvei osoase la șobolan și șoarec și la testul celulelor roșii din sângele periferic, precum și la schimbul de cromatide surori, aberații cromozomiale și, de asemenea, la testul micronucleului limfocitului uman.
În studiile de reproducere la șobolani la doze de 800 mg/kg/zi (4800 mg/m2), fertilitatea a fost observată la bărbați. Oligospremia și infertilitatea au fost raportate la bărbații tratați cu sulfasalazină. Aceste efecte au dispărut după întreruperea tratamentului.