REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Tygacil 50 mg pulbere pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon de 5 ml de Tygacil conține 50 mg tigeciclină. După preparare, 10 mg de tigeciclină sunt conținute în 1 ml.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru perfuzie). Tort sau pudră de portocale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tygacil este indicat la adulți și copii de la vârsta de opt ani pentru tratamentul următoarelor infecții (vezi pct. 4.4 și 5.1):
- Infecții complicate ale pielii și ale țesuturilor moi (în continuare cSSTI), altele decât infecțiile piciorului diabetic (vezi pct. 4.4).
- Infecții intraabdominale complicate (în continuare cIAI).
Tygacil trebuie utilizat numai în situații în care alte antibiotice alternative nu sunt adecvate (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.1).
Trebuie luată în considerare îndrumările oficiale privind utilizarea adecvată a agenților antibacterieni.
4.2 Doze și mod de administrare
Doza recomandată pentru adulți este o doză inițială de 100 mg, urmată de 50 mg la fiecare 12 ore timp de 5 până la 14 zile.
Durata tratamentului trebuie să fie ghidată de severitatea infecției, locul infecției și răspunsul clinic al pacientului.
Copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 8 și 17 ani)
Tigeciclina trebuie utilizată în tratamentul pacienților cu vârsta de 8 ani și peste numai după consultarea unui medic cu experiență adecvată în tratamentul bolilor infecțioase.
Copii cu vârste cuprinse între 8 și 15 ani (3,3%) sau cu abcese intraabdominale multiple aparente chirurgical (11,4%). Experiența limitată este, de asemenea, disponibilă în tratamentul pacienților cu bacteriemie concomitentă (5,6%). Prin urmare, se recomandă prudență la tratarea acestor pacienți.
Utilizarea terapiei combinate antibacteriene trebuie luată în considerare ori de câte ori se administrează tigeciclină pacienților grav bolnavi cu cIAI care au perforație intestinală aparentă clinic secundară sau pacienților cu sepsis incipient sau șoc septic (vezi pct. 4.8).
Efectul colestazei asupra farmacocineticii tigeciclinei nu a fost stabilit în mod adecvat. Excreția biliară reprezintă aproximativ 50% din excreția totală a tigeciclinei. Prin urmare, pacienții cu colestază trebuie monitorizați îndeaproape.
Când tigeciclina este administrată concomitent cu anticoagulante, timpul de protrombină sau alt test anticoagulant adecvat trebuie determinat la pacienții monitorizați (vezi pct. 4.5).
S-a raportat colită pseudomembranoasă cu aproape toți agenții antibacterieni și poate varia în severitate de la ușoară la cea care pune viața în pericol. Prin urmare, este important să se ia în considerare acest diagnostic la pacienții care dezvoltă diaree în timpul sau după administrarea oricărui agent antibacterian (vezi pct. 4.8).
Utilizarea tigeciclinei poate duce la o creștere excesivă a organismelor nesensibile, inclusiv a ciupercilor. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8).
Rezultatele studiilor la șobolani tratați cu tigeciclină au arătat o modificare a culorii oaselor. Tigeciclina poate fi asociată cu decolorare persistentă la om atunci când este utilizată în timpul dezvoltării dinților (vezi pct. 4.8).
Experiența clinică cu tigeciclină în tratamentul infecțiilor la copii și adolescenți cu vârsta peste 8 ani este foarte limitată (vezi pct. 4.8 și 5.1). În consecință, trebuie utilizat la copii numai în acele situații clinice în care nu este disponibilă o terapie antibacteriană alternativă.
Greața și vărsăturile sunt reacții adverse foarte frecvente la copii și adolescenți (vezi pct. 4.8). Ar trebui acordată atenție unei posibile deshidratări. La copii și adolescenți, tigeciclina trebuie administrată de preferință sub formă de perfuzie de 60 de minute.
Ca și la adulți, durerea abdominală este adesea raportată la copii. Durerea abdominală poate indica pancreatită. Dacă apare pancreatită, tratamentul cu tigeciclină trebuie întrerupt.
Testele hepatice, parametrii de hemocoagulare, parametrii hematologici, amilaza și lipaza trebuie monitorizați înainte și în mod regulat în timpul tratamentului cu tigeciclină.
Tygacil nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 8 ani din cauza lipsei de date privind siguranța și eficacitatea în această grupă de vârstă și deoarece tigeciclina poate fi asociată cu decolorarea permanentă a dinților (vezi pct. 4.2 și 4.8).
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.
Administrarea concomitentă de tigeciclină și warfarină (doză unică de 25 mg) la subiecți sănătoși a condus la o scădere cu 40% și 23% a clearance-ului R-warfarinei și S-warfarinei și, respectiv, la o creștere a ASC de 68% și 29%.
Mecanismul acestor interacțiuni nu a fost încă elucidat. Datele disponibile nu sugerează că aceste interacțiuni pot duce la modificări semnificative ale INR. Deoarece tigeciclina poate prelungi timpul de protrombină (PT) și timpul de tromboplastină parțial activat (aPTT), testele adecvate de coagulare trebuie monitorizate îndeaproape atunci când tigeciclină și anticoagulante sunt administrate concomitent (vezi pct. 4.4). Warfarina nu a afectat profilul farmacocinetic al tigeciclinei.
Tigeciclina nu este metabolizată pe scară largă. Prin urmare, nu este de așteptat efectul medicamentelor care inhibă sau induc activitatea isoformelor CYP450 asupra clearance-ului tigeciclinei. In vitro, tigeciclina nu este nici un inhibitor competitiv, nici un ireversibil al enzimelor CYP450 (vezi pct. 5.2).
Când a fost administrată adulților sănătoși la dozele recomandate, tigeciclină nu a afectat rata sau gradul de absorbție sau clearance-ul digoxinei (0,5 mg urmat de 0,25 mg pe zi). Digoxina nu a afectat profilul farmacocinetic al tigeciclinei. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei atunci când tigeciclină este administrată concomitent cu digoxină.
În studiile in vitro, nu s-a observat antagonism între tigeciclină și alte clase de antibiotice utilizate în mod obișnuit.
Utilizarea concomitentă a antibioticelor cu contraceptivele orale poate reduce eficacitatea contraceptivelor orale.
Pe baza unui studiu in vitro, tigeciclina este un substrat P-gp. Administrarea concomitentă a inhibitorilor P-gp (de exemplu, ketoconazol sau ciclosporină) sau a inductorilor P-gp (de exemplu, rifampicină) poate afecta farmacocinetica tigeciclinei (vezi pct. 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Nu există sau există date limitate privind utilizarea tigeciclinei la femeile gravide. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial pentru oameni.
Așa cum este cunoscut pentru clasa de antibiotice tetraciclină, tigeciclina poate induce, de asemenea, formarea tulburărilor dentare permanente (decolorare și deteriorare a smalțului) și poate încetini procesul de osificare la făturile expuse la medicament în uter în a doua jumătate a sarcinii și la copiii mai puțin peste opt ani. Acest lucru se datorează acumulării în țesuturi cu o rată mare de calciu și formării complexelor chelate cu calciu (vezi pct. 4.4). Tigeciclina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament cu tigeciclină.
Nu se știe dacă tigeciclina/metaboliții sunt excretați în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au arătat excreția tigeciclinei/metaboliților în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născut/sugar. O decizie cu privire la întreruperea alăptării sau la întreruperea/abținerea tratamentului cu tigeciclină ar trebui luată luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul terapiei pentru femeie.
Tigeciclina nu a afectat capacitatea de împerechere sau fertilitatea la șobolani la expuneri mai mari de 4,7 ori doza zilnică la om pe baza ASC. La femelele de șobolan, la expuneri mai mari de 4,7 ori doza zilnică la om pe baza ASC, nu au fost observate efecte legate de compuși asupra ovarelor sau a ciclurilor estroase.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Pot apărea amețeli care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).
4.8 Reacții adverse
Prezentare generală a profilului de securitate
Numărul total de pacienți cSSTI și cIAI tratați cu tigeciclină în studiile clinice de fază 3 și 4 a fost de 2393.
În studiile clinice, cele mai frecvente reacții adverse acute legate de medicamente au fost: greață reversibilă (21%) și vărsături (13%). Acestea au apărut de obicei devreme (în zilele 1 și 2 de tratament) și au fost în general ușoare până la moderate.
Reacțiile adverse raportate cu tigeciclină, inclusiv studiile clinice și experiența după punerea pe piață, sunt enumerate în tabelul de mai jos:
Listă tabelată a reacțiilor adverse
Streptococ sp. cu excepția S. pneumoniae S ≤0,25 mg/l și R> 0,5 mg/l
Enterococcus sp. S ≤0,25 mg/l și R> 0,5 mg/l
Enterobacteriaceae S ≤1 (^) mg/l și R> 2 mg/l
(^) Tigeciclina a redus activitatea in vitro împotriva Proteus, Providencia și Morganella sp.
Pentru bacteriile anaerobe, există dovezi clinice ale eficacității împotriva infecțiilor polimicrobiene intraabdominale, dar nu este disponibilă nicio corelație între valorile MIC, datele farmacocinetice/farmacodinamice și rezultatul clinic. Prin urmare, limitele sensibilității nu sunt stabilite. Trebuie remarcat faptul că distribuțiile MIC pentru bacterioizi și Clostridium sunt largi și pot include valori mai mari de 2 mg/l tigeciclină.
Există dovezi limitate ale eficacității clinice a tigeciclinei pe enterococi. Cu toate acestea, în studiile clinice, s-a demonstrat că infecțiile polimicrobiene intraabdominale răspund la tratamentul cu tigeciclină.
Prevalența rezistenței dobândite poate varia pentru anumite tulpini în funcție de condițiile geografice și de timp, iar informațiile locale despre rezistență sunt necesare, mai ales dacă sunt tratate infecții severe. Trebuie solicitat sfatul experților, dacă este necesar, dacă răspândirea locală a rezistenței este de așa natură încât utilizarea medicamentului este discutabilă în cel puțin unele tipuri de infecții.
| Patogen |
| Tulpini frecvent sensibile |
| Aerobi gram-pozitivi Enterococcus spp. † Staphylococcus aureus * Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae * Grupul Streptococcus anginos * (include S. anginosus, S. intermedius și S. constellatus) Streptococcus pyogenes * Streptococi din grupul Viridans Aerobi gram negativi Citrobacter freundii * Citrobacter koseri Escherichia coli * Klebsiella oxytoca * Anaerobi Clostridium perfringens † Peptostreptococcus sp. † Prevotella sp. |
| Patogen |
| Tulpini în care rezistența dobândită poate fi o problemă |
| Aerobi gram negativi Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae * Klebsiella pneumoniae * Morganella morganii Proteus sp. Providencia sp. Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Anaerobi grup Bacteroides fragilis † |
| Organisme cu rezistență naturală |
| Aerobi gram negativi Pseudomonas aeruginosa |
* indică tulpini a căror activitate este considerată demonstrată în mod satisfăcător în studiile clinice.
† A se vedea secțiunea 5.1 Limite de sensibilitate, de mai sus.
Examenul electrofiziologic al inimii
Într-un studiu încrucișat randomizat, controlat cu placebo și activ, a 46 de subiecți sănătoși cu patru brațe concentrate pe intervalul QTc, nu s-a observat niciun efect semnificativ asupra intervalului QTc după o singură doză intravenoasă de tigeciclină 50 mg sau 200 mg
Într-un studiu deschis, cu doze multiple, tigeciclină (0,75; 1 sau 1,25 mg/kg) a fost administrată la 39 de copii cu vârste cuprinse între 8 și 11 ani cu cIAI sau cSSTI. Toți pacienții au primit i.v. tigeciclină timp de minimum 3 zile consecutive până la maxim 14 zile consecutive cu opțiunea de a trece la un antibiotic oral în sau după ziua 4.
Cura clinică a fost evaluată între zilele 10 și 21 după ultima doză. În tabelul de mai jos este prezentat un rezumat al rezultatelor răspunsului clinic la populația modificată cu intenție de tratament (mITT).
| Cura clinică, populația mITT | |||
| 0,75 mg/kg | 1 mg/kg | 1,25 mg/kg | |
| Indicaţie | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
| cIAI | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
| cSSTI | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
| Frumos | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0) | 16.12 (75.0) |
Datele de eficacitate prezentate mai sus trebuie luate în considerare cu prudență, deoarece administrarea concomitentă a altor antibiotice a fost permisă în acest studiu. În plus, trebuie luat în considerare un număr mic de pacienți.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Tigeciclina se administrează intravenos și, prin urmare, biodisponibilitatea sa este de 100%.
Legarea in vitro a tigeciclinei de proteinele plasmatice a variat de la aproximativ 71% la 89% la concentrațiile observate în studiile clinice (0,1 până la 1,0 mcg/ml). Studiile farmacocinetice la animale și la oameni au arătat că tigeciclina se distribuie cu ușurință în țesuturi.
La șobolanii cărora li s-a administrat una sau mai multe doze de 14C-tigeciclină, radioactivitatea a fost bine distribuită la majoritatea țesuturilor. Cea mai mare expunere totală a fost observată la măduva osoasă, glandele salivare, tiroida, splina și rinichii. La om, volumul de distribuție al tigeciclinei la starea de echilibru a fost în medie de 500 până la 700 l (7 până la 9 l/kg), indicând faptul că este larg distribuit dincolo de volumul plasmatic și concentrat în țesuturi.
Nu sunt disponibile date cu privire la faptul dacă tigeciclina traversează bariera hematoencefalică.
În studiile clinice de farmacologie utilizând un regim de doză terapeutică de 100 mg urmat de 50 mg la fiecare 12 ore, Cmax plasmatic la starea de echilibru a tigeciclinei a fost de 866 ± 233 ng/ml pentru perfuziile de 30 de minute și 634 ± 97 ng/ml pentru 60 infuzii minute.
Starea de echilibru AUC0-12h a fost de 2349 ± 850 ng • h/ml.
În medie, se estimează că mai puțin de 20% din tigeciclină este metabolizată înainte de excreție. La voluntarii bărbați sănătoși, tigeciclină neschimbată a fost materialul primar marcat cu 14C prezent în urină și fecale după administrarea de tigeciclină 14C, dar au fost prezenți și glucuronid, metabolitul N-acetilat și epimerul tigeciclină.
Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani sugerează că tigeciclina nu inhibă prin inhibarea competitivă a metabolismului mediat de oricare dintre următoarele 6 izoforme ale citocromului P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 și 3A4. În plus, tigeciclina nu a prezentat dependență de NADPH pentru inhibarea CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A, sugerând o lipsă de inhibare bazată pe mecanismul acestor enzime CYP.
Revenirea radioactivității totale în fecale și urină după administrarea 14C-tigeciclină sugerează că 59% din doză este eliminată pe cale biliară/fecală și 33% este excretată în urină. În general, principala cale de eliminare a tigeciclinei este excreția biliară a tigeciclinei nemodificate. Căile secundare sunt glucuronoconjugarea și excreția renală a tigeciclinei nemodificate.
După perfuzia intravenoasă, clearance-ul total al tigeciclinei este de 24 l/h. Clearance-ul renal este de aproximativ 13% din clearance-ul total. Tigeciclina prezintă un curs poliexponențial de eliminare din plasmă cu un timp de înjumătățire plasmatică mediu de eliminare de 42 de ore după doze multiple, deși există o variabilitate interindividuală mare.
Studiile in vitro cu celule Caco-2 arată că tigeciclina nu inhibă fluxul de digoxină și sugerează că tigeciclina nu este un inhibitor al glicoproteinei P (P-gp). Aceste informații in vitro sunt în concordanță cu efectul insuficient al tigeciclinei asupra clearance-ului digoxinei observat în studiul de interacțiune in vivo al medicamentului descris mai sus (vezi pct. 4.5).
Tigeciclina este un substrat P-gp bazat pe un studiu in vitro cu o linie celulară care exprimă P-gp. Este necunoscută posibila contribuție a transportului mediat de P-gp la natura in vivo a tigeciclinei. Administrarea concomitentă a inhibitorilor P-gp (de exemplu, ketoconazol sau ciclosporină) sau a unui inductor P-gp (de exemplu, rifampicină) poate afecta farmacocinetica tigeciclinei.
Grupuri speciale de pacienți
Insuficiență hepatică
Dispoziția farmacocinetică a tigeciclinei după o singură doză a fost neschimbată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Cu toate acestea, clearance-ul sistemic al tigeciclinei a fost redus cu 25 mg la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (clasele B și C Child și Pugh).
% și 55%, iar timpul de înjumătățire biologică a fost prelungit cu 23% și 43% (vezi pct. 4.2).
Insuficiență renală
Dispoziția farmacocinetică a tigeciclinei după o singură doză a fost neschimbată la pacienții cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei. Soluțiile intravenoase compatibile includ: clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, glucoză 50 mg/ml (5%) soluție pentru injecție și soluția de lactat Ringer.
Când se administrează peste brațul unui cocoș cu trei căi, compatibilitatea tigeciclinei diluate cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% a fost demonstrată cu următoarele medicamente sau soluții de diluare: amikacină, dobutamină, clorură de dopamină, gentamicină, haloperidol, soluție Ringer lactată, fluorură de lidocaină, clorură de lidocaină noradrenalină, piperacilină/tazobactam (care conține EDTA), clorură de potasiu, propofol, clorură de ranitidiniu, teofilină și tobramicină.