Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2016/05930-Z1B
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Zipwell 40 mg
Zipwell 60 mg
Zipwell 80 mg
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conține clorură de ziprasidoniu într-o cantitate corespunzătoare a 40 mg, 60 mg sau 80 mg de ziprasidonă.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Zipwell 40 mg este: capsulă dură de gelatină de dimensiunea 4, cu corp albastru și capac albastru.
Zipwell 60 mg este: o capsulă dură de gelatină de dimensiunea 3, cu corp alb și capac alb.
Zipwell 80 mg este: capsulă dură de gelatină de dimensiunea 2, cu corp alb și capac albastru.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Ziprasidona este indicată pentru tratamentul schizofreniei la adulți.
Ziprasidona este indicată pentru tratamentul episoadelor maniacale sau mixte de tulburare bipolară moderată la adulți, copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (prevenirea episoadelor de tulburare bipolară nu a fost stabilită - vezi pct. 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Adulți
Doza recomandată pentru tratamentul acut al schizofreniei și tulburării bipolare este de 40 mg ziprasidonă administrată de două ori pe zi cu alimente. Doza zilnică poate fi apoi ajustată în funcție de starea clinică individuală la o doză maximă de 80 mg de două ori pe zi. Dacă este indicat, doza maximă recomandată poate fi atinsă încă din ziua 3 a tratamentului.
Este deosebit de important să nu se depășească doza maximă, deoarece profilul de siguranță la doze mai mari de 160 mg/zi nu a fost stabilit și ziprasidona a fost asociată cu prelungirea intervalului QT dependent de doză (vezi pct. 4.3 și 4.4).
În tratamentul de întreținere a schizofreniei, pacienții trebuie să ia cea mai mică doză eficientă; în multe cazuri, o doză de 20 mg de două ori pe zi poate fi suficientă.
Pacienți vârstnici
O doză inițială mai mică nu este indicată în mod obișnuit, dar trebuie luată în considerare la pacienții cu vârsta peste 65 de ani, atunci când starea lor clinică o cere.
Utilizare în insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).
Utilizare în insuficiență hepatică
Trebuie luate în considerare dozele mai mici la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Populația pediatrică
Doza recomandată pentru tratamentul acut al maniei bipolare la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani) este o doză unică de 20 mg ziprasidonă în prima zi de tratament cu alimente. Ziprasidona trebuie apoi administrată în două doze zilnice unice cu alimente și doza trebuie titrată timp de 1-2 săptămâni până la atingerea intervalului țintă de 120-160 mg/zi la pacienții cu greutatea ≥ 45 kg sau 60-80 mg/zi în pacienți cu o greutate de 500 ms, se recomandă întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.3).
„Torsada vârfurilor” a fost raportată rar în experiența post-introducere pe piață la pacienții cu factori de risc multipli combinați care iau ziprasidonă.
Siguranța și eficacitatea ziprasidonei în tratamentul schizofreniei la populația pediatrică nu au fost.
Sindromul neuroleptic malign (SMN)
SNM este o complicație rară, dar potențial fatală, care a fost raportată cu medicamente antipsihotice, inclusiv ziprasidonă. Managementul SNM ar trebui să includă întreruperea imediată a tuturor medicamentelor antipsihotice.
Reacții adverse grave ale pielii
După expunerea la ziprasidonă, a fost raportată o reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). DRESS constă dintr-o combinație de trei sau mai multe dintre următoarele simptome:
reacție cutanată (cum ar fi erupții cutanate sau dermatită exfoliativă), eozinofilie, febră, limfadenopatie și una sau mai multe complicații sistemice, cum ar fi hepatită, nefrită, pneumonită, miocardită și pericardită.
Alte reacții adverse grave ale pielii, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, au fost raportate după expunerea la ziprasidonă.
Efectele secundare grave ale pielii sunt uneori fatale. Întrerupeți tratamentul cu ziprasidonă dacă apar reacții adverse severe la nivelul pielii.
Ziprasidona are potențialul de a provoca diskinezie tardivă și alte sindroame extrapiramidale tardive după tratament pe termen lung. Se știe că pacienții cu tulburare bipolară sunt deosebit de sensibili la această categorie de simptome. Sunt mult mai frecvente, deoarece tratamentul durează mai mult și cu vârsta în creștere.
Dacă apar semne și simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea ziprasidonei.
Se recomandă prudență la tratarea pacienților cu antecedente de convulsii.
Insuficiență hepatică
Există o lipsă de experiență de tratament la pacienții cu insuficiență hepatică severă, prin urmare ziprasidona trebuie utilizată cu precauție la această populație de pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2).
Risc crescut de evenimente cerebrovasculare la populația de demență
În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, la populația cu demență, s-a observat un risc crescut de aproximativ 3 ori de evenimente adverse cerebrovasculare cu unele antipsihotice atipice. Mecanismul acestei creșteri a riscului este necunoscut. Un risc crescut nu poate fi exclus cu alte antipsihotice sau alte grupuri de pacienți. Zipwell trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.
Creșterea mortalității la pacienții vârstnici cu demență
Datele din două mari studii observaționale au arătat că pacienții vârstnici cu demență tratați cu antipsihotice prezintă un risc scăzut de deces în comparație cu cei care nu sunt tratați cu antipsihotice. Nu există date suficiente pentru a estima în mod fiabil întinderea exactă a acestui risc, iar cauza riscului crescut este necunoscută.
Zipwell nu este aprobat pentru tratamentul tulburărilor de comportament legate de demență.
Risc de tromboembolism venos
Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) cu utilizarea medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacienții tratați cu antipsihotice au dobândit adesea factori de risc pentru TEV, toți factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificați înainte și în timpul tratamentului cu Zipwell și trebuie luate măsuri de precauție.
Au fost raportate cazuri de priapism cu utilizarea antipsihoticelor, inclusiv ziprasidona. Ca și în cazul altor antipsihotice, această reacție adversă nu pare să fie dependentă de doză și nu este legată de durata tratamentului.
La fel ca alte medicamente care sunt antagoniști ai receptorilor dopaminei D2, ziprasidona poate crește nivelul prolactinei. Tulburări precum galactoreea, amenoreea, ginecomastia și impotența au fost raportate cu compușii care îmbunătățesc prolactina. Hiperprolactinemia prelungită, dacă este asociată cu hipogonadism, poate duce la scăderea densității osoase.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu s-au efectuat studii farmacocinetice și farmacodinamice ale ziprasidonei și ale altor medicamente care prelungesc intervalul QT. Efectul aditiv al ziprasidonei și al acestor medicamente nu poate fi exclus, de aceea ziprasidona nu trebuie administrată cu medicamente care prelungesc intervalul QT, cum ar fi de ex. antiaritmice IA și III. clase, trioxid de arsen, halofantrină, acetat de levometadil, mesoridazină, tioridazină, pimozidă, sparfloxacină, gatifloxacină, moxifloxacină, mesasat de dolasetron, mefloquină, sertindol sau cisapridă (vezi pct. 4.3).
Nu au fost efectuate studii de interacțiune între ziprasidonă și alte medicamente la copii.
Droguri care acționează asupra SNC/alcool
Datorită efectului primar al ziprasidonei, este necesară prudență atunci când se administrează concomitent cu alte medicamente cu acțiune centrală și alcool.
Efectul ziprasidonei asupra altor medicamente
Un studiu in vivo cu dextrometorfan nu a arătat inhibarea semnificativă a CYP2D6 la concentrații plasmatice cu 50% mai mici decât cele obținute după o doză de 40 mg ziprasidonă de două ori pe zi. Datele in vitro sugerează că ziprasidona poate inhiba ușor CYP2D6 și CYP3A4. Cu toate acestea, este puțin probabil ca ziprasidona să aibă un efect relevant clinic asupra farmacocineticii medicamentelor metabolizate de aceste izoforme ale citocromului P450.
Contraceptive orale - ziprasidona nu a determinat modificări semnificative ale farmacocineticii componentelor estrogenice (etinilestradiol, substrat CYP3A4) sau progesteron.
Litiu - administrarea concomitentă de ziprasidonă nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii litiului. Deoarece ziprasidona și litiul sunt asociate cu modificări ale sistemului de conducere cardiacă, această combinație poate prezenta un risc de interacțiuni farmacodinamice, inclusiv aritmii, dar în studiile clinice controlate, combinația de ziprasidonă și litiu nu a prezentat un risc clinic crescut în comparație cu litiu singur.
Datele privind administrarea concomitentă de stabilizatori ai dispoziției carbamazepinei sunt limitate.
Interacțiunea farmacocinetică a ziprasidonei cu valproatul este puțin probabilă din cauza absenței unei căi metabolice comune pentru cele două medicamente. Într-un studiu efectuat la pacienți, administrarea concomitentă de ziprasidonă și valproat a arătat că concentrațiile medii de valproat erau în intervalul terapeutic comparativ cu valproatul administrat concomitent cu placebo.
Efectul altor medicamente asupra ziprasidonei
Ketoconazolul (400 mg/zi), un inhibitor al CYP3A4, a crescut concentrațiile serice de ziprasidonă cu 60 ms și a fost observat la 1,6% (128/7941) dintre pacienții tratați cu ziprasidonă și 1,2% (12/975) dintre pacienții tratați cu ziprasidonă. . Incidența prelungirii QTc peste 500 ms a apărut la 3 din 3266 de pacienți tratați cu ziprasidonă și la 1 din 538 (0,2%) pacienți tratați cu placebo. Rezultate similare au fost observate în studiile clinice privind tulburarea bipolară.
În studiile clinice de tratament de întreținere pe termen lung pentru schizofrenie, pacienții tratați cu ziprasidonă au prezentat uneori niveluri crescute de prolactină, dar au revenit la valoarea inițială la majoritatea pacienților fără întreruperea tratamentului. În plus, manifestările clinice potențiale (de exemplu ginecomastie și mărirea sânilor) au fost rare.
Populația pediatrică
Populația pediatrică cu tulburare bipolară și adolescenții cu schizofrenie
Într-un studiu controlat cu placebo la pacienți cu tulburare afectivă bipolară (cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani), cele mai frecvente reacții adverse (raportate cu o frecvență mai mare de 10%) au fost sedarea, somnolența, cefaleea, oboseala, greața și amețelile. Într-un studiu controlat cu placebo al schizofreniei la pacienți (13-17 ani), cele mai frecvente reacții adverse (raportate cu o frecvență mai mare de 10%) au fost somnolența și tulburările extrapiramidale. Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la acești subiecți au fost în general similare cu cele raportate la adulții cu tulburare bipolară sau schizofrenie tratați cu ziprasidonă.
În studiile clinice privind tulburarea bipolară la copii și adolescenți, ziprasidona a fost asociată cu o prelungire similară a QT dependentă de doză, ușoară până la moderată, ca la populația adultă. Convulsiile tonico-clonice și hipotensiunea arterială nu au fost raportate în studiile controlate cu placebo de tulburare bipolară la populația pediatrică.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată la centrul național de raportare enumerat în anexa V.
4.9 Supradozaj
Experiența cu supradozajul cu ziprasidonă este limitată. Cea mai mare utilizare confirmată a ziprasidonei este de 12.800 mg. În acest caz, au fost raportate simptome extrapiramidale și un interval QTc de 446 ms (fără probleme cardiace). În general, cele mai frecvent raportate simptome ale supradozajului sunt simptomele extrapiramidale, somnolența, tremurul și anxietatea.
Posibilitatea amorțirii psihologice, convulsii sau reacții distonice ale capului și gâtului după un supradozaj prezintă un risc de aspirație în vărsăturile induse. Monitorizarea cardiovasculară trebuie inițiată imediat și trebuie să includă monitorizarea electrocardiografică continuă pentru a detecta posibile aritmii. Ziprasidona nu are un antidot specific.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, derivați de indol
Codul ATC: N05AE04.
Ziprasidona are o afinitate mare pentru receptorul dopaminei tip 2 (D2) și o afinitate semnificativ mai mare pentru receptorul serotoninei tip 2A (5HT2A). Folosind tomografia cu emisie de pozitroni (PET), blocarea receptorilor a fost mai mare de 80% pentru serotonina de tip 2A și mai mare de 50% pentru tipul D2 la 12 ore după o doză unică de 40 mg. Ziprasidona reacționează, de asemenea, cu receptorii de serotonină 5HT2C, 5HT1D și 5HT1A, cu o afinitate pentru aceste situri egală sau mai mare decât afinitatea pentru receptorul D2. Ziprasidona are o afinitate moderată pentru emițătorii neuronali serotonină și noradrenalină. Ziprasidona are o afinitate moderată pentru receptorii histaminei H (1) - și alfa (1). Ziprasidona prezintă afinitate neglijabilă pentru receptorii M (1) muscarinici.
Ziprasidona s-a dovedit a fi un antagonist al receptorilor serotoninei tip 2A (5HT2A), precum și ai receptorilor dopaminei tip 2 (D2). Se consideră că activitatea terapeutică este mediată parțial de o combinație a acestor două efecte antagonice. Ziprasidona este, de asemenea, un antagonist puternic al receptorilor 5HT2C și 5HT1D, un agonist puternic al receptorilor 5HT1A și inhibă recaptarea neuronală de noradrenalină și serotonină.
Aflați mai multe despre studiile clinice
Schizofrenie
Într-un studiu de 52 de săptămâni, ziprasidona a fost eficientă în menținerea îmbunătățirii clinice în timpul tratamentului continuu la pacienții care au demonstrat un răspuns la momentul inițial: nu a existat o relație clară doză-răspuns între grupurile tratate cu ziprasidonă. În acest studiu, care a inclus pacienți cu simptome atât pozitive, cât și negative, eficacitatea ziprasidonei a fost demonstrată atât la simptomele pozitive, cât și la cele negative.
Incidența creșterii în greutate raportată ca eveniment advers în studiile pe termen scurt (4-6 săptămâni) de tratament cu schizofrenie a fost scăzută și identică la pacienții tratați cu ziprasidonă și placebo (ambele 0,4%). În timpul unui studiu controlat placebo de un an, medianele de grup pentru pierderea în greutate variind de la 1 la 3 kg au fost observate la pacienții tratați cu ziprasidonă, comparativ cu o pierdere medie în greutate de 3 kg la pacienții tratați cu placebo.
Parametrii metabolici, incluzând greutatea și nivelurile insulinei în repaus alimentar, colesterolul total și trigliceridele și indicele de rezistență la insulină (IR) au fost măsurați într-un studiu comparativ dublu-orb al schizofreniei. Nu s-au observat modificări semnificative în niciunul dintre acești parametri metabolici la pacienții cărora li s-a administrat ziprasidonă de la începutul tratamentului.
Rezultatele unui amplu studiu de siguranță după înregistrare
Scopul unui studiu randomizat post-autorizare la 18.239 de pacienți cu schizofrenie de peste 1 an a fost de a determina dacă efectul ziprasidonei asupra intervalului QT a fost asociat cu un risc crescut de mortalitate non-suicidară. Acest studiu, realizat în practica clinică naturală, nu a arătat o diferență în rata globală a mortalității non-suicidare între tratamentul cu ziprasidonă și olanzapină (obiectiv principal). De asemenea, studiul nu a arătat o diferență în obiectivele secundare ale mortalității prin toate cauzele, mortalității prin sinucidere, mortalității subite, dar o incidență nesemnificativă mai mare din punct de vedere numeric a mortalității cardiovasculare a fost observată în grupul tratat cu ziprasidonă. A existat, de asemenea, o incidență mai mare statistic semnificativă a spitalizării din orice motiv în grupul cu ziprasidonă, în principal datorită diferențelor în numărul de spitalizări psihiatrice.
Tulburare bipolara
Eficacitatea ziprasidonei în tratamentul tulburării bipolare I la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani) a fost evaluată într-un studiu controlat placebo de 4 săptămâni (n = 237) la pacienți spitalizați sau ambulatori care îndeplineau criteriile DSM-IV. pentru tulburarea bipolară I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără manifestări psihotice și au avut scoruri inițiale Y-MRS ≥17. Acest studiu dublu-orb, controlat cu placebo, a comparat ziprasidona administrată pe cale orală flexibilă (80-160 mg/zi (40-80 mg de două ori pe zi) în 2 doze divizate la pacienții cu greutatea ≥45 kg; 40-80 mg/zi (20-40 mg de două ori pe zi) la pacienții cu o greutate de 70 ml/min) după administrarea orală de 20 mg de două ori pe zi timp de 7 zile. Nu se știe dacă concentrațiile serice ale metaboliților sunt crescute la acești pacienți.
În cazul insuficienței hepatice ușoare până la moderate (Child Pugh A sau B) datorată cirozei, concentrațiile serice după administrarea orală au fost cu 30% mai mari, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost cu aproximativ 2 ore mai mare decât la pacienții normali. Efectul insuficienței hepatice asupra concentrațiilor serice ale metaboliților este necunoscut.
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele preclinice de siguranță nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de farmacologie de siguranță, genotoxicitate și potențial cancerigen. Ziprasidona nu s-a dovedit a fi teratogenă în studiile de reproducere la șobolani și iepuri. Efectele adverse asupra fertilității și pierderii în greutate la pui au fost observate la doze care au indus toxicitatea maternă la femei, cum ar fi o scădere a creșterii în greutate corporală. O creștere a mortalității perinatale și o întârziere în dezvoltarea funcțională a descendenților au avut loc la concentrațiile plasmatice la femeile mamă extrapolate la concentrații maxime similare de doze terapeutice la om.