Blocanții TNFα sunt un grup de medicamente antiinflamatoare biologice moderne. Acestea includ medicamentele infliximab (Remicade, Remsima, Inflectra, Flixabi), adalimumab (Humira), golimumab (Simponi) și certolizumab pegol (Cimzia). Blocanții TNFα sunt utilizați cu succes de aproape 20 de ani pentru a trata boala Crohn, colita ulcerativă, dar și alte boli inflamatorii, cum ar fi artrita reumatoidă, artrita psoriazică, spondilita anchilozantă (boala Bechterev) și psoriazis.
Istorie
Primul reprezentant al blocantelor TNFα a fost infliximab, care a fost dezvoltat în anii 1990 în SUA de o echipă de oameni de știință în jurul profesorului slovac Ján Vilček și a colegului său chinez Junming Le. Infliximab este un anticorp artificial care a fost dezvoltat inițial la șoareci. Deoarece era o combinație a regiunilor de aminoacizi ale unui șoarece și a unui anticorp uman, infliximab a fost numit „Anticorp monoclonal himeric”. Monoclonal în acest caz înseamnă că medicamentul conține doar un singur tip de anticorp. Infliximab a fost în studii clinice la sfârșitul anilor 1990 și a fost în practică clinică din aproximativ 2000.
Primele studii clinice cu infliximab au arătat rapid că acesta a fost un progres extraordinar în tratamentul bolilor inflamatorii intestinale. Infliximab a fost eficient și a avut mult mai puține efecte secundare decât medicamentele disponibile la acea vreme (glucocorticoizi, imunosupresoare). De asemenea, s-a dovedit a fi eficient în cazul complicațiilor foarte dificil de tratat, cum ar fi fistulele din boala Crohn și atacurile severe de colită ulcerativă. Deoarece unii pacienți au avut răspunsuri imune la proteinele murine, au fost dezvoltate molecule mai noi în care porțiunile murine au fost înlocuite cu domenii similare de anticorpi umani. Astfel de anticorpi monoclonali sunt numiți umanizați. Primul anticorp anti-TNFα umanizat a fost adalimumab, care a fost utilizat din aproximativ 2008, iar golimumabul și certolizumabul mai puțin utilizate au fost adăugate în ultimii ani. O substanță similară, etanercept, este încă utilizată în reumatologie.
Tratament biologic - blocante TNFα.
Toți blocanții TNFα au o eficacitate și un spectru similar de efecte secundare. Excepție fac reacțiile „alergice” (reacții de hipersensibilitate post-perfuzie), care reprezintă o problemă specială în tratamentul cu infliximab.
Deși blocantele TNFα s-au dovedit a fi mai eficiente și mai sigure decât alte medicamente utilizate până în prezent, utilizarea lor pe scară largă a fost îngreunată de costurile ridicate și au fost indicate în majoritatea țărilor pentru tratamentul formelor mai severe, chiar și după ce tratamentele mai ieftine au eșuat . Cu toate acestea, în 2013, versiunile „generice” ale medicamentelor originale, numite biosimilatori, au intrat în practica clinică. Au avut aceeași compoziție, aceeași eficacitate și spectrul efectelor secundare. Cu toate acestea, acestea sunt mult mai ieftine, iar tratamentul biologic cu blocante TNFα devine din ce în ce mai disponibil pentru tot mai mulți pacienți.
Mecanism de acțiune
Blocanții TNFα acționează prin blocarea acțiunii unei proteine numite „factor de necroză tumorală alfa” (TNFα). Această proteină este implicată în procesele inflamatorii din organism și blocarea acesteia reduce inflamația. După administrare, acestea rămân în organism câteva zile până la săptămâni, ceea ce înseamnă că trebuie administrate doar o dată la câteva săptămâni.
Utilizare clinică
Infliximab și adalimumab sunt indicate pentru tratamentul bolii Crohn active moderate și severe și a colitei ulcerative la adulți și copii cu vârsta de 6 ani care nu au răspuns la terapia convențională, inclusiv corticosteroizi, imunomodulatori sau terapie nutrițională la copii, sau care nu tolerați sau nu contraindicați în ele. Ele sunt, de asemenea, utilizate pentru a trata forma fistulantă a bolii Crohn. Infliximab este adesea combinat cu azatioprină, deoarece s-a demonstrat că o astfel de combinație crește semnificativ eficacitatea și reduce incidența atât a intoleranței la infliximab, cât și a reacțiilor la perfuzie (vezi mai jos).
Golimumab este indicat în Slovacia numai pentru tratamentul colitei ulcerative moderate până la severe la pacienții adulți care nu au reușit tratamentul cu infliximab și/sau adalimumab. Se folosește puțin.
Certolizumab este utilizat foarte rar și este disponibil numai în Slovacia, cu o excepție specială. Avantajul teoretic este că nu pătrunde în placentă și, prin urmare, nu pune în pericol fătul în timpul sarcinii.
Dintre aceste medicamente, infliximab pare să fie cel mai eficient. Infliximab este utilizat aproape exclusiv pentru tratarea colitei ulcerative acute severe și, mai des, pentru tratarea colitei ulcerative moderate și a fistulelor din boala Crohn. În schimb, datorită siguranței sale crescute și ușurinței de administrare, adalimumab este mai frecvent utilizat pentru a trata forma inflamatorie a bolii Crohn și pentru a preveni recăderea după operație.
Cum se utilizează blocanții TNFα ?
Toți blocanții TNFα sunt anticorpi proteici. Prin urmare, acestea trebuie administrate sub formă de injecții sau perfuzii. Când sunt înghițite, toate proteinele din stomac sunt rapid digerate, descompuse în aminoacizi și nu au niciun efect.
Toți blocanții TNFα din Slovacia sunt administrați numai în unități medicale specializate, așa-numitele centre de tratament biologic. Lista lor este disponibilă pe această pagină: http://www.sgssls.sk/ge-mapa-slovenska/
Infliximab se administrează sub formă de perfuzie într-o venă, de obicei la nivelul membrului superior. Hidrocortizonul este adesea injectat într-o venă înainte de administrare pentru a preveni o reacție de perfuzie. Infuzia însăși durează aproximativ una până la două ore, la început se administrează de obicei mai încet. Doza uzuală de infliximab este de 5 mg pe kilogram de greutate corporală, uneori este necesară o doză mai mare de 10 mg/kg. La începutul tratamentului, se administrează 3 perfuzii pe parcursul a 6 săptămâni, apoi infliximab se administrează o dată la 8 săptămâni, i. de aproximativ 6 ori pe an. Unii pacienți trebuie să mărească doza, caz în care trebuie administrată la fiecare 4 săptămâni. Recent, în cazul infliximab, nivelul infliximabului și nivelul așa-numiților anticorpi blocanți împotriva infliximabului au fost, de asemenea, determinate în timpul tratamentului. Pe baza acestor rezultate, doza de infliximab poate fi crescută sau scăzută. Din punct de vedere tehnic, această procedură se numește monitorizare terapeutică a nivelurilor de medicamente. Cu o astfel de abordare optimizată, este posibilă îmbunătățirea tratamentului și reducerea riscului de focare.
Adalimumab se administrează sub formă de injecție hipodermică cu un ac sau un stilou foarte subțire. O injecție de adalimumab este de 40 mg. La început, se administrează o doză mai mare de 160 mg - 4 injecții, a doua doză este de 80 mg - 2 injecții și apoi se administrează o dată la două săptămâni la o doză de 40 mg, i. o injecție. Pacientul finalizează de obicei primele două sau trei administrări la un centru de tratament biologic, apoi majoritatea pacienților învață să administreze singuri medicamentul. Instrucțiunile de utilizare sunt descrise în detaliu în prospect. Un videoclip instructiv (în engleză) este disponibil, de exemplu, la această pagină: https://humira.co.nz/pen-instructions/. Pentru uz casnic, este crucial ca injecțiile cu adalimumab să fie păstrate în permanență în frigider. Acest lucru se aplică și transportului pachetelor de medicamente de la o farmacie sau ambulatoriu dintr-un centru de tratament biologic. Pentru transfer sunt utilizate „frigidere” speciale, pe care pacientul le primește de obicei la centrul de tratament biologic.
Golimumab se administrează, similar cu adalimumab, sub formă de injecție sau stilou sub piele la o doză de 200 mg la început
Eficacitatea blocantelor TNFα în tratamentul bolii Crohn și a colitei ulcerative
Eficacitatea și siguranța tratamentului cu blocante individuale ale TNFα au fost demonstrate în multe studii clinice. În infliximab, 58-71% dintre pacienți au avut un răspuns clinic în studiile clinice ACCENT cu boala Crohn și 65-69% într-un ACT în studiile de colită ulcerativă. Dacă pacienții răspund la tratament, 70-80% au succes pe termen lung în tratamentul de întreținere. Studiile clinice ulterioare au arătat că eficacitatea infliximabului este foarte afectată de faptul că organismul pacientului își dezvoltă proprii anticorpi de blocare (anticorpi anti-medicamente sau anticorpi anti-infliximab) împotriva acestuia. Studiile efectuate de SONIC și SUA SUCCES au constatat, de asemenea, că administrarea concomitentă de azatioprină cu infliximab a redus semnificativ rata producției acestor anticorpi anti-infliximab de blocare și a crescut succesul tratamentului. De asemenea, s-a constatat că, cu cât tratamentul este început mai devreme în cursul bolii, cu atât eficacitatea și prevenirea complicațiilor sunt mai mari. În ultimii ani, o altă noutate a intrat în practică, care este monitorizarea terapeutică a nivelurilor de medicamente. Acest lucru poate dezvălui în timp că nivelul medicamentului după administrare este mai mic decât este necesar și că doza trebuie mărită sau poate fi utilizat un alt medicament.
Eficacitatea adalimumab a fost confirmată, de asemenea, în mai multe studii clinice. În tratamentul bolii Crohn, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a studiilor CLASSIC și GAIN la 52-59% dintre pacienți, dintre care până la 84% au avut apoi un răspuns clinic pe termen lung. În colita ulcerativă, o eficacitate mai mică de 50-55% a fost observată în studiile ULTRA, cu un efect benefic persistând la aproximativ 30% dintre pacienți după un an de tratament.
Eficacitatea golicumab în tratamentul colitei ulcerative în studiile PURSUIT a fost similară cu cea a adalimumab.
Dacă terapia cu blocant TNFα a unui pacient are succes depinde de mai mulți factori. Una dintre cele mai importante este pregătirea temeinică pentru tratamentul și excluderea posibilelor infecții și în special a tuberculozei (vezi mai jos). De asemenea, este important să începeți tratamentul devreme, dacă există o îngustare a intestinului, eficacitatea scade semnificativ. De asemenea, este important să nu întrerupeți tratamentul mult timp, adică să nu ratați perfuziile sau injecțiile. În boala Crohn, eficacitatea scade, de asemenea, dacă pacientul continuă să fumeze în timpul tratamentului. Nu în ultimul rând, incidența posibilelor reacții adverse trebuie monitorizată îndeaproape în timpul tratamentului (vezi mai jos). Recent, a fost posibil să se îmbunătățească eficacitatea tratamentului cu infliximab prin monitorizarea nivelului medicamentului și ajustarea dozei sau trecerea la un alt medicament dacă nivelul scade.
Ca și în cazul altor tratamente de întreținere pentru boala Crohn și colita ulcerativă, tratamentul cu blocante TNFα trebuie să fie pe termen lung. Când este întreruptă, boala se înrăutățește la 50% dintre pacienți după doar câteva luni, iar în termen de 2 ani boala revine la 70-80% dintre pacienți.
Efecte adverse Blocante TNFα
Ca toate medicamentele, blocantele TNFα pot provoca reacții adverse, deși nu apar la toate persoanele. Cu toate acestea, majoritatea efectelor secundare sunt ușoare până la moderate. În special, în comparație cu alte medicamente pentru tratamentul formelor moderate până la severe de inflamație intestinală, blocantele TNFα au un profil de siguranță favorabil. Cu toate acestea, unii pacienți pot prezenta reacții adverse grave și pot necesita tratament.
La fel ca alte medicamente utilizate pentru tratarea bolilor inflamatorii intestinale, blocantele TNFα slăbesc sistemul imunitar. Infecțiile mai puțin severe și mai grave sunt mai frecvente în timpul tratamentului. Mai puțin grave includ, de exemplu, inflamația gâtului (faringită, durere în gât), inflamația tractului urinar, inflamația leziunilor și altele asemenea. Reactivarea infecțiilor cu herpes, inclusiv herpes zoster dureros, este, de asemenea, observată într-o măsură mai mare. Există, de asemenea, un risc crescut de infecție cu tuberculoză, în special la pacienții care au fost în contact cu un bacil tuberculozic în trecut. Dacă un pacient dezvoltă o boală infecțioasă în timpul tratamentului, crește riscul unei evoluții mai severe, inclusiv otrăvirea sângelui (sepsis). În timpul tratamentului, este, prin urmare, extrem de important să acordați atenție prevenirii infecțiilor și să tratați infecțiile în timp util și complet (a se vedea mai jos).
Un alt efect secundar relativ comun este erupțiile cutanate care seamănă cu psoriazisul. Ele apar la aproximativ 5-10% dintre pacienți, mai ales sub formă ușoară. Cu toate acestea, la o proporție mică de pacienți, pot fi prezente modificări inflamatorii mai severe la nivelul pielii. În cazul modificărilor pielii, se obișnuiește întreruperea tratamentului după consultarea cu un dermatolog până la vindecarea pielii; în cazurile mai severe, este necesar să se schimbe tratamentul cu un alt medicament.
Blocanții TNFα pot, de asemenea, exacerba cursul insuficienței cardiace cronice, iar cei tratați pentru inimă ar trebui să informeze gastroenterologul în tratament înainte de tratament.