Rezumat:
Fotochimioterapia extracorporală (ECP; fotofereză), terapia imunomodulatoare, a arătat rezultate promițătoare în tratamentul bolii cronice grefă contra gazdă (cGvHD). Am tratat șase pacienți (cu vârste cuprinse între 33 și 54 de ani) cu cGvHD extins refractar pe termen lung. ECP a fost efectuat de trei ori pe săptămână la momentul inițial la toți pacienții. Terapiile actuale au inclus prednison (n = 6), tacrolimus (n = 5), ciclosporină A (n = 2), hidroxiclorochină (n = 2), micofenolat mofetil (n = 1) și psoralen plus radiații ultraviolete A (n = 1) ). ). După o medie de 7, 2 luni (interval 2-13 luni) ECP, toți pacienții au prezentat fie o îmbunătățire, fie o stabilizare a modificărilor sclerodermative ale pielii, precum și o îmbunătățire parțială a nivelului enzimelor hepatice. Înmuierea pielii a apărut la patru pacienți și a fost raportată timp de 3 până la 8 săptămâni. Doi pacienți au reușit să-și restrângă tratamentul cu steroizi și doi pacienți au putut reduce ECP la două ori pe săptămână. ECP a fost bine tolerat. Rezultatele noastre susțin rezultatele studiilor anterioare, sugerând că ECP poate fi benefic la pacienții cu cGvHD refractar.
Principalul
Boala cronică a grefei contra gazdei (cGvHD) este cea mai frecventă complicație a transplantului alogen de măduvă osoasă (BMT), afectând aproximativ 50% dintre pacienții supraviețuitori pe termen lung. 1 Histologic, cGvHD se caracterizează prin depunerea crescută de colagen în organele țintă. 2 Din punct de vedere clinic, este similar cu tulburările autoimune, în special scleroza sistemică progresivă. Patogeneza cGvHD este neclară, dar poate implica activarea limfocitelor T-helper autororective derivate de donator și/sau limfocitelor T-helper autoreactive. Tratamentul de primă linie, constând din corticosteroizi singuri sau în combinație cu ciclosporina A, obține un răspuns complet la aproximativ 50% dintre pacienți. 4 Chiar și în cazul tratamentului agresiv, cGvHD este asociat cu o rată semnificativă de morbiditate și mortalitate, cu decese care apar la 20-40% dintre pacienți. 5
Fotochimioterapia extracorporală (ECP; fotofereză), o terapie imunomodulatoare aprobată pentru tratamentul paliativ al limfomului cu celule T cutanat avansat (CTCL), 6 și utilizată în cercetarea mai multor boli autoimune și respingerea organelor, 7 a arătat rezultate promițătoare în tratamentul cGvHD studii în studii mici, non-mici. 8, 9, 10, 11, 12 ECP implică recoltarea unei cantități mici (2-5%) de celule mononucleare din sânge periferic prin afereză, expunând această fracțiune de celule la radiația ultravioletă A (UVA) în prezența fotosensibilizatorului 8-metoxipsoralen (8-MOP) în sistemul de curgere extracorporeal și reinfuzarea ulterioară a celulelor expuse. Acest mecanism de acțiune al modalității poate implica modificări ale activității celulelor T și profilurilor de citokine. 6, 7 Aici descriem experiența noastră cu ECP în tratamentul a șase pacienți cu cGvHD extins refractar pe termen lung.
metode
Pacienții eligibili aveau vârsta de 18 ani și au fost diagnosticați cu cGvHD extins după BMT alogenă. Stadiul extins cGvHD este definit ca: (1) afectarea generalizată a pielii sau (2) afectarea localizată a pielii și/sau disfuncție hepatică datorată cGvHD, plus una dintre următoarele: histologie hepatică care prezintă hepatită cronică agresivă necroză de punte sau ciroză; boală a ochilor (test Schimer cu scufundare mai mică de 5 mm); implicarea micilor glande salivare sau a mucoasei bucale a fost demonstrată pe o biopsie labială; sau implicarea oricărei alte autorități țintă. 2 Pacienții au fost tratați între august 2000 și decembrie 2001 într-un ambulatoriu specializat în ECP la Morristown Memorial Hospital, Morristown, NJ, SUA. Pacienții au fost eligibili pentru ECP, indiferent de utilizarea sau tipul terapiilor anterioare.
ECP a fost efectuat utilizând sistemul UVAR® XTS® (THERAKOS, Inc.). Cu acest sistem, o mică parte din sângele pacientului este obținută folosind un cateter venos anteubital, aparatul calculând cantitatea de sânge care trebuie eliminată pe baza hematocritului pacientului. Sângele este apoi separat în eritrocite și înveliș tamponat prin centrifugare. Eritrocitele sunt returnate pacientului, în timp ce fracțiunea stratului tampon este tratată cu 8-MOP solubil (UVADEX®; THERAKOS, Inc) la o concentrație de 20 μg/ml și ulterior iradiate cu lumină UVA la lungimi de undă de la 320 la 400 nm. Volumul soluției 8-MOP adăugate se bazează pe următoarea formulă: Volumul UVADEX = volumul de prelucrare colectat × 0,0117. Tratamentul ECP durează 3-4 ore. La sfârșitul tratamentului, fracția iradiată cu stratul alb este amestecată din nou. Frecvența inițială a ECP în acest studiu a fost de trei ori pe săptămână (zile alternante), frecvența scăzând de două ori sau o dată pe săptămână, în funcție de răspunsul pacientului. Terapiile actuale cu cGvHD au fost utilizate la nevoie și au inclus ciclosporină A, hidroxiclorochină, micofenolat mofetil, prednison, psoralen plus ultraviolet A (PUVA) și tacrolimus. În plus, toți pacienții au primit profilaxie antimicrobiană standard.
Pacienții care au primit ECP au primit examinări de bază, care au inclus un istoric complet și examinare fizică, teste de laborator și evaluare a pielii. Pielea a fost evaluată printr-o metodă modificată de sclerodermie cutanată, cu 22 de zone ale corpului palpate și evaluate pe următoarea scară: 0 = normal; 1 = concentrat; 2 = îngroșare, incapacitate de mișcare; și 3 = grosier, incapabil de comprimat (cu un scor maxim posibil de 66). 13 Starea clinică a fost reevaluată săptămânal.
Rezultatul
Șase pacienți consecutivi cu cGvHD au prezentat modificări ale pielii sclerodermice și boli sistemice (Tabelul 1). Toți pacienții nu au reușit tratamentul de primă și a doua linie. Pacienții 1 și 3 au avut un istoric de GvHD acut. Timpul mediu între BMT și ECP a fost de 29,5 luni (interval 18-43 luni). Pacienții au fost tratați cu ECP în medie 7,2 luni (interval 2-13 luni) (Tabelul 2). Toți pacienții au avut fie îmbunătățire, fie stabilizare a manifestărilor cutanate și a activității generale a bolii (Tabelul 3). Înmuierea pielii a apărut la patru pacienți (1, 4, 5 și 6) și a fost observată încă din 3-8 săptămâni după inițierea tratamentului ECP. Pacienta 5, care a prezentat inițial hiperpigmentare și modificări sclerodermice care implică 30-40% din corpul ei, a prezentat o scădere cu 67% a scorului sclerodermiei cutanate după 10 luni de ECP. Pacientul 4, care a prezentat erupție maculopapulară cu model reticular hiperpigmentat și modificări sclerodermice severe în întregul corp, a prezentat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă a pielii după 10 luni de ECP, cu funcție fizică îmbunătățită. Ameliorarea parțială a nivelului enzimelor hepatice a fost observată la cinci pacienți (1-5). Trombocitopenia a revenit la normal la pacientul 1 după 13 luni de ECP. Ulcerele la pacientul 1 au dispărut și s-au stabilizat la pacientul 1.
Tabel în dimensiune completă
Tabel în dimensiune completă
Tabel în dimensiune completă
Doi pacienți (2 și 5) au reușit să restrângă tratamentul cu prednison și doi pacienți (1 și 5) au putut reduce ECP de două ori pe săptămână (Tabelul 2). Pacientul 1 se afla în proces de reducere a prednisonului și tacrolimusului la sfârșitul perioadei de studiu. Creșterea dozei și/sau inițierea unei noi terapii imunosupresoare în timpul perioadei de studiu a avut loc la doi pacienți (1 și 2), ceea ce a împiedicat evaluarea adecvată a efectelor ECP la acești pacienți.
ECP a fost în general bine tolerat. La pacientul 5, hemoglobina și hematocritul au scăzut în săptămâna 6 a ECP, necesitând transfuzie și tratament cu eritropoietină. La pacientul 6, hemoglobina a scăzut ECP în săptămâna 4, necesitând tratament cu eritropoietină. Niciun pacient nu a dezvoltat infecții la nivelul cateterului venos.
discuţie
Experiența noastră confirmă faptul că ECP este posibil chiar și după câteva luni de cGvHD refractar. Toți cei șase pacienți din această serie au demonstrat stabilizarea activității globale a bolii și trei pacienți (4, 5 și 6) au avut o înmuiere imediată a pielii atunci când ECP a fost utilizat cu doze constante sau în scădere de terapii concomitente. CGvHD sclerodermativ prezintă o provocare terapeutică impresionantă, deoarece scleroza se schimbă încet, dacă este deloc. Pacienții cu boală activă prezintă scleroză progresivă și adesea eritem la marginea anterioară a sclerozei, în timp ce pacienții care răspund la tratament nu au zone noi de scleroză și nici eritem. Conform acestei definiții, toți pacienții noștri au răspuns clinic. Astfel de rezultate sunt relevante, deoarece pacienții cu cGvHD cu boli extinse, disfuncții hepatice sau trombocitopenie concomitentă au un prognostic slab. Rezultatele noastre sunt extinse de rezultatele rapoartelor anterioare la grupuri mici de pacienți cu cGvHD tratați cu ECP. 8, 9, 10, 11, 12
În prezent, nu există o abordare terapeutică standard pentru tratarea pacienților cu cGvHD refractară care dezvoltă modificări ale pielii sclerodermice care limitează funcția. Observațiile clinice descrise aici sugerează în continuare că ECP poate juca un rol în terapia de salvare a cGvHD. În acest moment, nu este clar dacă ECP poate preveni deteriorarea organelor finale, poate modifica cursul natural al bolii sau poate crește supraviețuirea la pacienții cu cGvHD. Ulterior, sunt necesare studii prospective controlate pe termen lung pentru a evalua în continuare utilitatea clinică a ECP în tratamentul cGvHD.