sol inj 5x1 ml/1 mg
Conținutul rezumatului caracteristicilor (SPC)
Anexa nr. 2 la decizia privind modificarea înregistrării, ev. Nu. 2108/06396
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
VINCRISTIN LIQUID-RICHTER 1 mg
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ A MEDICAMENTULUI
Vincristină sulfas 1 mg în 1 flacon (1 ml).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
4. DATE CLINICE
4.1. Indicații terapeutice
Leucemie limfoblastică acută, boala Hodgkin, toate subtipurile histopatologice și etapele clinice ale limfomului non-Hodgkin, rabdomiosarcomul, sarcomul Ewing, neuroblastomul, tumora Wilms.
În tumorile solide pentru adulți, este administrată în mare măsură în combinație cu alte citostatice.
4.2. Doze și mod de administrare
Este doar pentru utilizare intravenoasă (trebuie luate măsuri de precauție pentru a evita extravazarea). Are consecințe fatale atunci când este administrat intratecal.
O atenție deosebită trebuie acordată calculului dozei individuale în funcție de starea clinică a pacientului.
Se administrează de obicei ca doză unică o dată pe săptămână de 1,0-1,4 mg (maximum 2 mg) pe metru pătrat de suprafață corporală. Doza totală administrată în timpul tratamentului nu trebuie să depășească 10-12 mg/m2 .
Copiilor li se administrează 1,5 mg/m2 de suprafață corporală într-o singură doză o dată pe săptămână.
Durata tratamentului este de 4-6 săptămâni.
Doar doze mai mici pot fi utilizate pentru insuficiența hepatică.
Medicamentul trebuie diluat prin adăugarea de soluție salină. O soluție de vincristină proaspăt preparată (0,1 mg/ml) se administrează sub formă de injecție intravenoasă sau perfuzie timp de 1 minut.
4.3. Contraindicații
Hipersensibilitate la medicament și excipienți. Mielosupresie, boli neurologice, infecții bacteriene și virale.
4.4. Avertismente speciale
Vincristina poate fi utilizată foarte atent cu utilizarea concomitentă și anterioară de citostatice sau radioterapie, la pacienții vârstnici, în leucopenie, trombocitopenie și insuficiență hepatică.
Hemogramele trebuie verificate în mod regulat. Dacă leucocitele scad sub 3000, se recomandă întreruperea tratamentului și administrarea profilactică a antibioticelor.
După terapia cu vincristină se poate dezvolta nefropatie uricemică acută; prin urmare, nivelurile serice de acid uric trebuie monitorizate în mod regulat, trebuie asigurate aportul adecvat de lichide și diureza adecvată și trebuie administrat un inhibitor de xantină oxidază (de exemplu, alopurinol).
Extravazarea poate provoca o reacție dureroasă locală și necroză. Administrarea trebuie întreruptă imediat, iar restul dozei trebuie administrat într-o altă venă.
Se recomandă injectarea topică de hialuronidază pentru ameliorarea disconfortului.
Contracepția non-hormonală trebuie utilizată în timpul tratamentului.
4.5. Medicamente și alte interacțiuni
Utilizarea concomitentă a medicamentelor neurotoxice (cum ar fi asparaginaza, izoniazida etc.).
Poate fi utilizat cu precauție cu:
mitomicină C (pot apărea dispnee acută și bronhospasm)
fenitoină (concentrațiile serice de anticonvulsivante pot scădea și vigilența convulsiilor poate crește).
4.6. Utilizare în timpul sarcinii și alăptării
La fel ca alte citostatice, vincristina trebuie utilizată cu precauție în timpul sarcinii. Medicul curant trebuie să ia în considerare raportul beneficiu/risc.
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
4.7. Influența asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
4.8. Efecte adverse
Cele mai frecvente: neurotoxicitate (manifestată în funcții senzoriale, motorii sau autonome), hiperuricemie, nefropatie hiperuricaemică acută, alopecie.
Mai puțin frecvente: toxicitate a sistemului nervos central, hiponatremie, sindrom atribuit unei secreții inadecvate de hormon antidiuretic, constipație, scădere în greutate, greață, vărsături, urticarie.
Rare: leucopenie, trombocitopenie, stomatită.
Azoospermia și amenoreea pot apărea după terapia combinată cu un aparat video. Dacă apar simptome neurotoxice, tratamentul trebuie întrerupt.
4.9. Supradozaj
Îngrijirea de susținere trebuie să includă terapie anticonvulsivantă (fenobarbital), clisme (pentru prevenirea bolii ileale), monitorizarea funcției cardiovasculare a pacientului și hemoleucogramă regulată.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1. Proprietăți farmacodinamice
Codul ATC: L01CA02
Grupa farmacoterapeutică: citostatică
Vincristina este un alcaloid de origine vegetală (Catharanthus roseus). Blochează reversibil diviziunea celulelor mitotice în etapa metafazică. Prin legarea la microtubuli mitotici, previne dezvoltarea fusurilor mitotice. Inhibă selectiv mecanismul de reparare a ADN-ului în celulele tumorale și, prin inhibarea acțiunii ARN polimerazei ADN-dependente, inhibă sinteza ARN.
In vitro, în cultura țesutului Hela, dozele mici afectează fusul mitotic, la doze mai mari se dezvoltă picnomitoza și picnoza. Efectul citotoxic al vincristinei este asociat cu apariția picăturilor citoplasmatice în culturile de țesuturi. Doza-prag de stopare a mitozei este de 10-4 mg/ml.
Johnson și Armstrong au testat mai întâi eficacitatea in vivo a vincristinei în 1963 pe leucemie P-1534 la șoareci și pe o serie de forme ascitice și solide de tumori de rozătoare transplantabile. Cele mai importante tumori la rozătoare sunt: ascitica NKLy, AK, L-1210 și leucemia P-388, tumora ascitică a lui Ehrlich, sarcomul lui Yoshida și hepatomul lui Novikov. În aceste teste, gradul de i.p. doze cuprinse între 0,05 și 0,3 mg/kg. Această gamă de doze a crescut semnificativ supraviețuirea animalelor care au avut atât leucemie, cât și tumoră ascitică și a blocat semnificativ creșterea tumorilor solide transplantate. Inhibiția moderată a creșterii a fost observată în carcinomul subcutanat al lui Guerin și în carcinomul subcutanat al lui Walker, cu o inhibare de peste 50% observată în administrarea intraperitoneală.
5.2. Proprietăți farmacocinetice
Când s-a administrat intravenos vincristină marcată câinilor, s-a observat excreție bifazică cu un timp de înjumătățire de 5 min și respectiv 5 min. 190 min. Ficatul pare să-l excrete în principal în bilă, unde se poate observa o concentrație maximă la 60 de minute după administrare. Cantități mai mici pot fi detectate în urină atât sub formă neschimbată, cât și sub formă metabolizată. În ceea ce privește distribuția, se poate observa o acumulare crescută în pancreas, splină, rinichi, plămâni și ficat (Castle). Excreția la om prezintă un model trifazat (Bender), cu timp de înjumătățire de 4-5 min, 2-3 h și 19-155 h. De asemenea, s-a observat legarea intensă la celulele sanguine și proteinele serice. Există variații largi interindividuale în timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare și volumul de distribuție.
Este metabolizat în ficat și excretat în principal în bilă. Doar 10-20% din doza injectată apare în urină.
Cinetica la șobolani și oameni
Cinetica la șobolani:
(mg/kg) Amplitudine jumătate Amplitudine jumătate
(mg/l) (oră) (mg/l) (oră)
Vincristină 0,1 714 ± 383 0,78 ± 0,21 12 ± 10 14,3 ± 6,3
(n = 3) 454 ± 23 0,68 ± 0,02 4,2 ± 0,5 12,3 ± 0,6
Referințe: Roger Rahmani și colab.: Farmacocinetica comparativă a alcaloizilor vincați antitumorali: injecții intravenoase în bolus de navelbină și alcaloizi înrudiți la pacienții și șobolanii cu cancer, Chimioterapia și farmacologia cancerului (1986)
Farmacocinetica vincristinei (VCR) la pacienții cu cancer:
După injectarea intravenoasă în bolus a unui VCR, datele farmacocinetice au fost analizate folosind un computer digital conform unui model deschis cu trei compartimente (C) în care C-1 reprezenta volumul plasmatic, țesuturile bine perfuzate C-2 și C-3 a lent porțiune realizabilă. S-a crezut că eliminarea medicamentului are loc din C-2. Timpii de înjumătățire a celor trei faze de descompunere a, b și g au fost de 2,64, 34,5 și 942 minute. Volumele aparente ale componentelor 1, 2 și 3 au fost de 2,85, 13,95 și 125,68 litri. În faza terminală (g), distribuția medicamentului în C-1, C-2 și C-3 a fost: 2,11, 8,78 și 89,11%. A treia componentă mare și faza de descompunere prelungită a sângelui g împreună cu constanta de eliminare foarte scăzută (K31) indică legarea extinsă a VCR de țesuturi din care are loc eliberarea lentă. Acest lucru ar permite expunerea prelungită a țesutului neuronal la VCR, ceea ce ar putea duce la neurotoxicitate clinică.
Referințe: V. Sagar-Sethi și colab., Scoala de Medicină Bowman Grey, Universitatea Wake Forest, Winston-Salem, (Investigații clinice, 1980)
5.3. Date preclinice de siguranță
Kellner și Nemeth au observat următoarele simptome toxice atunci când a fost observată o singură doză LD50 sau LD99 de vincristină: paralizia membrelor posterioare și a vezicii urinare, pierderea în greutate, diareea și atrofia splinei. Examenul histopatologic a evidențiat distrugerea țesutului limfoid și afectarea severă a peretelui intestinal și a mucoasei.
Toxicologia subcronică la maimuțe (și la oameni) a arătat că sistemul nervos periferic este cel mai sensibil organ țintă după peretele intestinal și mușchiul scheletic. Printre afectările sistemului hematopoietic la animalele tratate cu vincristină, depresia sistemului granulopoietic este cea mai pronunțată, iar trombocitopenia (Kellner) a fost observată și la doze mai mari. La șobolani și șoareci, doze mici de vincristină induc trombocitoză.