interacțiunilor

  • obiecte
  • abstract
  • introducere
  • Rezultatul
  • Rețea de interacțiuni cofactor-proteină
  • Topologia proteinelor care interacționează cofactor în rețeaua PPI
  • Exprimarea proteinelor care interacționează cu cofactori specifici țesutului
  • Rețea de interacțiuni cofactor-boală
  • discuţie
  • concluzii
  • Informatii suplimentare
  • Fișiere PDF
  • Imagini suplimentare
  • Fișiere Excel
  • Tabel suplimentar 1
  • Tabelul suplimentar 2a
  • Tabelul suplimentar 2b
  • Tabelul suplimentar 3
  • Tabelul suplimentar 4
  • Comentarii

obiecte

  • Topologie de rețea
  • Nutriție
  • Analiza de sistem

abstract

Malnutriția este o problemă globală care afectează populațiile din țările cu venituri mici și medii (LMIC) cu deficit de vitamine și minerale, precum și persoanele din economiile dezvoltate și din zonele urbane care consumă excesul de calorii cu niveluri insuficiente de unii micronutrienți 1, 2, 3, 4, Se raportează că toate populațiile din Germania, Statele Unite și Regatul Unit sunt deficitare în vitamina D, împreună cu acid folic în Germania, vitaminele A și E în Statele Unite și vitamina E în Regatul Unit 1. Deficiențele de micronutrienți (adică prea mici sau prea mari) pot contribui la dezvoltarea bolilor cronice legate de vârstă 5, 6. Îmbunătățirea înțelegerii rolului micronutrienților în răspunsurile la sistemele fiziologice 7 este esențială în abordarea menținerii sănătății, a nevoilor indivizilor subnutriți 8, în promovarea sănătății și dezvoltării materne și fetale 9, 10, 11 și a cerințelor at- grupuri de risc precum vârsta de 12 ani și obezitatea de 13 ani .

Cotele zilnice recomandate curente au fost de obicei determinate prin combinarea unui singur nutrient cu un singur eveniment advers cel mai sensibil în cea mai sensibilă subpopulație 14. Aceste recomandări sunt imperfecte și pot duce la o evaluare incorectă a (in) adecvării micronutrienților datorită (i) variabilității interindividuale a cerințelor datorate vârstei, sexului, nivelului de activitate și stării metabolice și socio-economice (de exemplu, 15), (ii) că nivelurile de nutrienți din plasmă pot să nu reflecte depunerea și nevoile țesuturilor 16 și iii) deoarece pot neglija efectele interdependente și pleiotropice ale micronutrienților asupra sistemelor biologice axate pe nutrienți. Dacă interacțiunile sistemului nu sunt luate în considerare, se poate explica de ce studiile epidemiologice care leagă indivizii sau suplimentarea cu micronutrienți de morbiditatea bolilor specifice continuă să producă constatări contradictorii (de exemplu, 17, 18, 19).

Nu există baze de date cuprinzătoare care să lege interacțiunile multiple de micronutrienți (cum ar fi cofactorii) și componentele (proteinele) cu căile biologice și bolile. Pentru a aborda acest decalaj de cunoștințe, au fost integrate date din mai multe surse pentru a crea o bază de cunoștințe cuprinzătoare despre cofactori, interacțiunile lor proteice și bolile conexe. Acest set de date a fost prezentat ca o rețea multistrat integrativă care conectează cofactori, proteine ​​care interacționează cofactor, procese biologice și boli (Fig. 1). Această abordare se bazează pe o analiză similară a rețelei de boli umane în care bolile au fost legate atunci când împărtășesc polimorfisme genetice 20 și rețeaua de interacțiune 21 a proteazei de zinc 21. Analiza rețelei de integrare prezentată în acest document ajută la dezvăluirea modului în care inadecvările micronutrienților (in) pot afecta mai multe procese biologice, ceea ce duce în cele din urmă la menținerea sănătății sau progresia bolii.

Un al treilea nivel de informații a fost adăugat la rețeaua cofactor-proteină, care a inclus interacțiunea cu genele bolii. Un cofactor este asociat cu o boală dacă împarte aceleași proteine ​​care afectează cofactorul.

Imagine la dimensiune completă

Rezultatul

Rețea de interacțiuni cofactor-proteină

Patruzeci și nouă (49) de cofactori au fost obținuți din extracția bazelor de date EBI CoFactor, Uniprot, Expasy și Metal MACiE (a se vedea Figura S1 pentru clasificarea cofactorilor în originea lor și Figura S2 suprapunerea informațiilor furnizate de aceste baze de date). ). În total au fost găsite 2.840 de interacțiuni unice cofactor-proteină între acești 49 cofactori și 2.301 proteine. O listă completă a interacțiunilor cofactor-proteină și a variantelor genetice cunoscute care modifică situsul de legare a cofactorului proteic sunt furnizate în tabelul suplimentar SI. Reprezentarea rezultată a interacțiunilor cofactor-proteină poate fi găsită în FIG. 2, unde proteinele care interacționează cu cofactorii (noduri mai mici) au fost asociate cu cofactorii doriti (noduri mai mari).

Am investigat apoi rolurile biologice ale proteinelor care interacționează cofactor în complexele proteice. Folosind un algoritm de detectare a modulelor, am identificat 12 module (incluzând mai mult de 10 proteine) de proteine ​​cu interacțiune înaltă (a se vedea tabelul 1 și tabelele suplimentare S2a și b). Majoritatea modulelor conțineau proteine ​​care interacționează cu cofactorii. Analiza funcțională de îmbogățire a arătat că proteinele din module sunt îmbogățite pentru concepte biologice (GO) sau căi (KEGG, Reactom și Biocarta) cu o semnificație puternică, confirmând faptul că modulele identificate grupează proteine ​​care împărtășesc interacțiuni relevante funcțional.

Tabel în dimensiune completă

Topologia proteinelor care interacționează cofactor în rețeaua PPI

Patruzeci și șase (46) din cele 300 de proteine ​​fungice găsite în baza de date i2d interacționează cu cofactorii. Testele de permutare au arătat că proteinele care interacționează cu cofactorii nu au o tendință semnificativă de a fi proteine ​​de încărcare în comparație cu un set aleatoriu de proteine ​​care nu interacționează (P = 0, 13, test de permutare).

Exprimarea proteinelor care interacționează cu cofactori specifici țesutului

Analiza expresiei țesuturilor specifice a proteinelor care interacționează cofactor a arătat că 1.271 (44,8%) dintre aceste proteine ​​sunt exprimate în toate țesuturile, 236 (8,3%) proteine ​​sunt amestecate, 133 (4,7%) proteine ​​sunt îmbogățite în grup. 12,7%)) proteinele sunt îmbunătățite cu țesuturi, 236 (8,3%) proteine ​​sunt îmbogățite cu țesuturi (rezumate în tabelul 2 și detaliate în tabelul suplimentar S3) și 63 (2,2%) proteine ​​nu au fost detectate. Comparația cu seturi aleatorii de proteine ​​selectate a arătat că proteinele care interacționează cofactor sunt exprimate mai frecvent în toate țesuturile (P

Cofactorii (cercurile) sunt asociați cu boala GWAS (pătrate) atunci când proteinele asociate bolii interacționează cu cofactorii țintă. Bolile sunt codificate pe culori în funcție de procentul de proteine ​​GWAS care interacționează cu cofactorii și sunt sortate prin cuibărire (crescând de sus în jos). Marginile sunt ponderate de numărul de proteine ​​GWAS care necesită un anumit cofactor.

Imagine la dimensiune completă

Baza de date OMIM conține 1335 de boli care sunt asociate cu cel puțin o genă care codifică o proteină care interacționează cofactor (31,4% dintr-un total de 4.299 de boli; vezi Tabelul S4 suplimentar). În plus, 573 din cele 2.301 de proteine ​​care interacționează cofactor (24,9%) au fost asociate cu cel puțin o boală, îmbogățire semnificativă statistic (P 5, care afirmă că micronutrienții (și implicit cofactorii lor) ar fi asociați cu deficiențe de nutrienți. reacții și procese care asigură supraviețuirea pe termen scurt (de exemplu, producția de energie) față de cei implicați în supraviețuirea pe termen lung (de exemplu, repararea ADN-ului) Deși datele noastre nu pot testa riguros această ipoteză, ele pot fi utilizate pentru a estima importanța diferiților micronutrienți., proteinele care interacționează cofactor au fost suprareprezentate (P = 0,001, test hipergeometric) în genele (proteinele) implicate în repararea ADN-ului (GO: 0006281) THF (vitamina B9) decât proteinele care interacționează cu cofactorii selectate aleatoriu (P 40 și au indicat un rol critic Complexe Fe-S în coordonarea pe termen lung a replicării și reparării ADN 41 .

Pentru a extinde acest concept, proteinele care interacționează cofactor au fost asociate cu boli din baza de date OMIM. Nu este surprinzător că cele mai frecvente boli au fost bolile legate de aspecte nutriționale precum malnutriția și adecvarea nutrițională. Interesant este că boala mitocondrială a fost asociată și cu un număr mare de proteine ​​care interacționează cu cofactorii. De exemplu, proteine ​​importante din complexul mitocondrial I-II-III (de exemplu, CYC1, NDUFA1-10, NDUFS1-2-3-7, NDUFV1-2, SDHA/B, COQ6 și PDSS1) și proteine ​​implicate în metabolismul energetic (PDHA1 și ACAD9/VL) interacționează cu mulți cofactori, inclusiv magneziu, zinc și NAD. Cu toate acestea, bolile OMIM sunt în primul rând boli mendeliene (adică gena individuală) și erori metabolice congenitale, care pot fi slabe din cauza nutriției în comparație cu bolile complexe precum cele enumerate în bazele de date GWAS. Fenotipurile complexe sunt rezultatul interacțiunilor dintre polimorfisme multiple cu penetrare scăzută și factori de mediu.

Observații recente au arătat beneficiile normalizării prin completarea deficiențelor de micronutrienți, care sunt adesea asociate cu consumul excesiv de diete de tip occidental. La persoanele obeze, mai mulți markeri cardiometabolici au fost modulați pozitiv, presupunând că nutrienții au fost suplimentați după 8 săptămâni 46. Aceste rezultate susțin observația noastră că proteinele legate de obezitate interacționează cu un număr mare de cofactori diferiți care afectează diferite subsisteme, cum ar fi căile și procesele implicate și care contribuie la sănătatea cardiovasculară. Prin urmare, indivizii obezi pot beneficia potențial de o îmbunătățire țintită a biodisponibilității micronutrienților. În mod interesant, autorii studiului sugerează că îmbunătățirile markerilor cardiometabolici ar putea rezulta din îmbunătățirile funcției mitocondriale, care, așa cum este descris aici, sunt asociate cu un număr mare de proteine ​​care interacționează cofactor.

Reprezentarea schematică a trei aplicații potențiale ale unei rețele de proteine ​​care interacționează cofactor. Prima cale (albastră) poate fi utilizată pentru a identifica proteinele, căile biologice (în circulația albastră în rețea) și fenotipul sau bolile clinice care ar trebui modulate prin intervenția sa bazată pe nutrienți. compoziții. Cea de-a doua cale (roșie), care urmează abordarea opusă, în care proteinele care interacționează cu cofactorii (încercuite în roșu în rețea) implicate în căile biologice sau boala de interes pot fi mapate în rețea pentru a identifica cofactorii - și folosind substanțe nutritive extinse - care ar trebui să fie vizate de intervenții bazate pe nutrienți pentru a modifica aceste fenotipuri de interes. A treia cale (verde) se poate baza pe rețea pentru a investiga originea potențială a variabilității interindividuale ca răspuns la intervenția nutrițională, examinând variantele genetice ale proteinelor care interacționează cu cofactorii, implicate în proteine ​​și căi (circulante verzi în corp). rețea) legată de markerii clinici necesari.

Imagine la dimensiune completă

Mai mult, căile prezentate în Figura 4 pot fi monitorizate într-o manieră specifică țesutului în cazurile în care condițiile fiziologice patologice dorite implică doar unul sau mai multe țesuturi. În astfel de cazuri, rețeaua ar fi mai întâi trunchiată pentru a menține doar proteinele exprimate în toate țesuturile (adică proteinele de „curățare”) și proteinele îmbogățite și/sau îmbunătățite în țesuturile asociate cu afecțiunea investigată. O astfel de strategie poate îmbunătăți investigarea efectului disponibilității cofactorilor sau a intervențiilor nutriționale prin reducerea interferenței potențiale a proteinelor (și a căilor conexe) care nu au legătură cu afecțiunea investigată. În mod similar, reglarea specifică a țesuturilor și/sau condiții a activității proteinelor ar putea fi luată în considerare la crearea unei rețele specifice contextului 47. Cu toate acestea, cunoștințele privind reglementarea post-traducătoare pot fi prea rare pentru a fi exploatate pe deplin în prezent.

Limitele de compilare a interacțiunilor cofactor-proteină și analiza rețelei sunt disponibilitatea datelor în bazele de date cofactor și părtinirea publicației. Cu toate acestea, rezultatele prezentate în această lucrare oferă integrarea datelor din diferite surse pentru a crea o bază de cunoștințe sistemice mai cuprinzătoare pentru procesele metabolice și de modificare a cofactorilor. Dezvoltarea acestei baze de cunoștințe a interacțiunii cofactor-proteină oferă acces la un studiu și explicație mai bună a efectelor aportului de multivitamine și minerale asupra diferitelor procese, în diferite țesuturi și în diferite stări metabolice și boli.

concluzii

Metabolismul „reglării” 48 pentru optimizarea stării de sănătate și întârzierea sau prevenirea bolii 49 este puțin probabil să fie posibil cu intervenții nutriționale unice. Abordarea sistemică descrisă aici arată procesele metabolice suprapuse care necesită adesea cofactori multipli din diferite componente alimentare (de exemplu, ioni metalici versus vitamine). Aceste date și rezultate sunt diseminate pentru a evalua modul în care populația și frecvența alelelor pot afecta procesele biologice specifice identificate în această analiză și modul în care aportul de alimente poate fi cartografiat folosind baza de cunoștințe dezvoltată în acest proiect pentru a permite predicția nevoilor nutriționale. Scopul acestui efort este de a contribui la o mai bună înțelegere moleculară a consecințelor deficiențelor nutriționale. Analiza integrată a bazei de date și a rețelei prezentate aici este un pas important care va sta la baza pe care se vor baza intervențiile nutriționale vizate care vizează îmbunătățirea stării micronutrienților într-un efort de normalizare a funcțiilor biologice afectate.