abstract

Peptidele derivate din pro-opiomelanocortină (POMC) joacă un rol crucial în reglarea greutății corporale în sistemul nervos central. Șoarecii cu deficit de POMC au dezvoltat obezitate. Am căutat mutații ale genei POMC la 50 de persoane cu obezitate morbidă (indice de masă corporală 35-60 kg/m2) japonezi cu diabet prin secvențiere directă. În afară de două mutații silențioase (C6982T și C7285T), nu au fost detectate alte mutații. Frecvențele acestor mutații nu au diferit semnificativ între 100 de indivizi obezi și 100 de martori. De asemenea, frecvențele nu au diferit între subiecții cu sau fără diabet. Aceste rezultate sugerează că mutațiile genei POMC sunt puțin probabil să fie un factor major în obezitate sau diabet la subiecții japonezi.

secvenței

Obezitatea este o cauză majoră a diabetului, a hipertensiunii și a bolilor cardiovasculare. Proopiomelanocortina (POMC) are diverse activități biologice în sistemul nervos central. Hormonul de stimulare a α-melanocitelor (α-MSH) este una dintre peptidele derivate din POMC; Acționează pentru a reduce pofta de mâncare prin receptorul său specific (receptorul melanocortinei-4 (MC4R)) din hipotalamus. Șoarecii cu deficit de POMC sunt obezi și administrarea de α-MSH exogenă la șoareci a determinat o reducere dramatică a greutății corporale. Doi endogeni (Agouti și Agouti proteinele înrudite) și câțiva antagoniști exogeni ai MC4R au efecte fiziologice care duc la obezitate. În plus, scăderea funcției MC4R a cauzat diabet la șoareci. În cele din urmă, mutațiile genelor POMC și MC4R au fost identificate în asociere cu obezitatea umană. În prezent, calea α-MSH/MC4R a devenit o țintă majoră de cercetare în tratamentul obezității. 6 Într-un raport anterior, am descris că cei mai morbi obezi japonezi nu au mutații semnificative în gena MC4R. Acest studiu a fost realizat pentru a testa posibilitatea ca mutațiile genei POMC să contribuie la obezitatea diabetului la subiecții japonezi.

metode

Am studiat 100 de indivizi obezi (indicele de masă corporală (IMC)> 30 kg/m 2) la indivizi cu antecedente familiale de obezitate (IMC ≥ 25 kg/m2 este un criteriu pentru obezitate în Japonia). Au fost 50 de bărbați și 50 de femei, dintre care 70 aveau diabet de tip 2. IMC de 30 kg/m2 reprezintă percentila 97-98% din această populație, echivalentul nivelului de 40 kg/m2 IMC la americani (revizuit în Ohshiro et al. 8 Analiza mutației primare Gena POMC a fost efectuată la cei 50 de indivizi cei mai obezi, toți având un IMC de cel puțin 35 kg/m2 (99, 7-99, 8 percentile IMC).

ADN-ul genomic a fost extras din leucocitele din sângele periferic. Regiunea de codificare a genei POMC a fost amplificată prin reacția în lanț a polimerazei (PCR) așa cum a fost descris mai sus. 9 produse PCR au fost supuse secvențierii directe a nucleotidelor utilizând o terminație a terminatorului BigDye (Perkin-Elmer) și supuse electroforezei pe un secvențiator ADN automat ABI 310 (Perkin-Elmer). Ulterior, polimorfismele au fost detectate la restul de 50 de indivizi obezi și 100 indivizi neobezi (IMC 10 pentru numerotarea secvenței genomice) cu frecvențe alelice de 0, 24 și respectiv 0,30 și nu au fost detectate alte mutații la 50 de subiecți obezi masivi. Aceste două variante au fost găsite pentru prima dată la germani; au fost observate concomitent la doi din 96 (2,0%) subiecți extrem de obezi, dar nu la 60 de subiecți sănătoși subponderali. Aceste două polimorfisme sunt comune în japoneză. Frecvența lor nu a diferit semnificativ între cohorta extinsă de 100 de subiecți obezi, care a inclus cei 50 de subiecți obezi studiați inițial și 100 de martori (Tabelul 1). La 70 de indivizi obezi cu diabet (0, 27 și respectiv 0, 27), frecvența nu a diferit semnificativ în comparație cu martorii.

Tabel în dimensiune completă

Acest studiu reprezintă prima examinare sistematică a genei POMC la persoanele obeze din Asia cu diabet zaharat. Nu au fost detectate mutații semnificative biologic. Deși s-au găsit două mutații tăcute la subiecții japonezi, acestea nu au fost asociate cu obezitatea sau diabetul. Acest lucru sugerează că mutațiile genei POMC sunt puțin probabil să fie o cauză majoră a obezității sau a diabetului zaharat legat de obezitate în japoneză.

Mulțumiri

Acest studiu a fost parțial susținut de subvenții pentru cercetare în domeniul științelor sănătății (Cercetări privind terapia genomului uman) ale Ministerului Sănătății și o subvenție de la Ministerul Educației din Japonia (12204092).