Melanomul este o tumoare care rezultă din transformarea melanocitului, o celulă producătoare de pigmenți. Deși reprezintă doar 4% din tumorile cutanate, provoacă 79% din decesele cauzate de tumorile cutanate (1).
EPIDEMIOLOGIE
Melanomul aparține tumorilor cu un număr semnificativ în creștere. Incidența a crescut cu 3% în fiecare an în ultimii 30 de ani. În prezent, variază de la 0,2/100 000 de femei din India la 42/100 000 din North Queensland, Australia (2, 3). În populația masculină, incidența variază de la 0,5 la 49 la 100.000 de locuitori. În Republica Cehă, incidența în 2002 a fost de 10,5/100 000 pentru bărbați și 9,6/100 000 pentru femei (1). Datorită depistării precoce a melanomului, mortalitatea crește semnificativ mai lent decât incidența (Figura 1). Acest lucru este probabil legat de detectarea crescândă a melanoamelor în stadiile incipiente. Pe lângă diferențele geografice menționate deja, epidemiologia este afectată și de sex, vârstă (vârfuri între 30-40 și 55-70) și diferențe rasiale (5).
ETIOPATOGENESE
Transformarea melanocitului în melanom poate fi împărțită în mai multe etape. În primul, există o creștere și proliferare aberantă a neocitelor, care formează cuiburi cu grade diferite de displazie. Următorul pas este transformarea malignă a celulelor în melanocite atipice. În acest stadiu, tumora se răspândește radial în epidermă și poate ajunge la interfața dermoepidermică (așa-numita fază de creștere radială). Treptat, tumora invadează în adâncurile dermei (faza de creștere verticală). Ultima etapă este invazia celulelor tumorale în vasele limfatice sau de sânge (Figura 2) (6).
Dezvoltarea melanomului este o consecință a perturbării induse de mediu a mecanismelor de control genetic celular. Aberațiile cromozomiale de pe cromozomii 1, 6, 7, 9, 10 și 11 sunt descrise atât în melanoamele sporadice, cât și în cele familiale. Fototipul și protecția naturală a pielii împotriva radiațiilor UV sunt determinate genetic (7). Au fost identificate două gene suspectate care afectează reglarea kinazelor dependente de ciclină (CDKN2A) pe cromozomul 9p21, mediate de proteinele codificatoare p53 și CDK4 de pe cromozomul 12q14 (8). Este probabil ca mutația CDKN2A să apară în melanoamele familiale și multiple. În mod semnificativ, majoritatea liniilor celulare de melanom conțin mutații ale genei BRAF (70%), care este o componentă cheie a căii RAS, care interferează cu răspunsurile celulare la expunerea la UV. RAF kinaza este, de asemenea, cunoscut ca un inhibitor al apoptozei. Mutațiile din oncogene, cum ar fi BCL-2, BRAF, NRAS și altele, au făcut obiectul unor cercetări în ultimii ani. Semnificația lor constă, de asemenea, în faptul că servesc drept scopuri terapeutice. Dintre factorii de mediu, radiațiile UV joacă un rol dominant, în special în benzile UVB (260 - 320 nm) și UVA (320 - 400 nm). Deși mecanismul exact al carcinogenezei induse de UV este necunoscut, cercetările din ultimii ani au adus o schimbare semnificativă a cunoștințelor în acest domeniu.
Următorul este utilizat patogenetic:
• leziuni genotoxice,
• efect mitogen,
• și pierderea supravegherii imunologice (9).
Transformarea nevului pigmentat în melanom se datorează, astfel, interacțiunii factorilor genetici, expunerii la radiații UV și modificărilor din microambient. Metodele de cercetare moleculară-biologică arată că micromediul joacă un rol important în procesul de transformare malignă a melanocitelor. Au fost descrise modificări în expresia moleculelor de aderență, cum ar fi caderinele și beta-integrinele, care facilitează invazia celulelor tumorale. Hiperexpresia factorilor de creștere și a citokinelor este, de asemenea, implicată în transformare și invazie (bFGF - factor de creștere de bază pentru fibroblaste, HGF - factor de creștere pentru hepatocite, PDGF - factor de creștere derivat din trombocite, interleukină-8 și altele) (6, 10, 11).
FACTORI DE RISC
1. Expunerea la soare. Multe studii au confirmat relația dintre expunerea la soare și melanom. Se raportează că până la două treimi din melanoame pot fi legate de expunerea la soare. Grupurile cu risc par a fi cele cu tendință la arsuri ale pielii (fototipul I) și arsuri episodice recurente până la vârsta de 18 ani (7, 12).
2. Un factor important în dezvoltarea melanomului este, de asemenea numărul și dimensiunea nevilor. Numărul de nevi este determinat genetic, dar poate fi modificat prin expunerea la soare în copilărie. Mansfield afirmă că prezența a cinci nevi cu diametrul mai mare de 6 mm mărește riscul de melanom de trei ori. În plus, riscul crește odată cu numărul de nevi atipici (13). Potrivit lui Tucker, prezența unui singur nev displazic crește riscul de melanom de 2,3 ori, în timp ce prezența a mai mult de cinci leziuni crește de până la zece ori. Nevii gigantici congenitali (peste 20 de centimetri) sunt, de asemenea, un factor de risc (14).
3. Apariția melanomului în familia și istoricul personal al pacientului. Aproximativ 10% dintre pacienți au un melanom la o rudă apropiată. Apariția familială a melanomului poate fi determinată genetic (de exemplu, mutații ale genei supresoare tumorale CDKN2A). Datorită riscurilor anamnestice, se recomandă examinarea pacienților înrudiți cu melanom. Prezența melanomului într-o istorie personală este o indicație pentru dispensarizarea consecventă a altor leziuni pigmentate.
4. Alți factori de risc. Xeroderma pigmentos este un factor important, dar din fericire foarte rar. Alți factori prezintă un risc relativ. Acestea includ sarcina, vârsta înaintată, terapia PUVA pe termen lung (mai mult de 250 de aplicații) și unii factori fenotipici, cum ar fi fototipul I (15).
DIAGNOSTIC
Diagnosticul melanomului este împărțit în prebioptic A biopsie. Prebiopsia include examinări clinice, examene dermatoscopice, sonografie a pielii și alte metode de imagistică neinvazivă (microscopie confocală, tomografie cu coerență optică). Examinarea dermatohistopatologică și examinarea ganglionilor santinela sunt incluse în diagnosticul biopsiei (16).
A. Diagnostic prebioptic
Diagnostic clinic
Diagnosticul melanomului în cazuri tipice nu cauzează probleme. Cu toate acestea, în cazurile atipice este adesea o sursă de erori de diagnostic. Urbanček și colab. a analizat incidența erorilor de diagnostic ale melanomului la o cohortă de 936 de pacienți. Diagnosticul incorect a fost detectat la 16% (17).
Manualele împart patru tipuri morfologice de bază ale melanomului (17):
• răspândirea superficială (60 - 70%),
• nodular (15 - 30%),
• melanom malign lentigo (4-10%),
• acrolentiginoase (2 - 8%, cu o proporție mai mare la asiatici și negri),
• altele, neclasificabile.
Dintre formele atipice, melanomul amelanotic provoacă cele mai mari probleme. Dificultățile de diagnostic pot fi cauzate și de situsuri atipice, de exemplu în capilare și mucoase. Exemple de melanoame atipice sunt prezentate în Figura 1. 4.
Dermatoscopie
Dermatoscopia (sin. Microscopie epiluminiscentă, microscopie cu lumină de suprafață) a fost o metodă non-invazivă in vivo utilizată pe scară largă din anii 1990 și este considerată acum o examinare de rutină (20).
Principiul dermatoscopiei este analog atât metodelor otoscopice, cât și celor endoscopice. Dermatoscopul este o lupă care afișează structuri care nu sunt vizibile cu ochiul liber datorită iluminării sale și măririi de 10-20x. Evidențierea modificărilor în straturile mai adânci ale epidermei, joncțiunii dermoepidermice și dermei papilare facilitează utilizarea imersiunii (19). Dermatoscopii folosesc - în funcție de tipul de dispozitiv - lumină polarizată și nepolarizată. În timp ce lumina nepolarizată prezintă structuri de suprafață mai bune, lumina polarizată nu prezintă 0,06 - 0,1 mm superioare ale pielii și este utilizată pentru a detecta structuri mai profunde, cum ar fi pachete de colagen sau vase.
Dermatoscopia crește sensibilitatea diagnosticului melanoamelor cu 10-27% și reduce semnificativ numărul de leziuni benigne excizate inutil (21, 22, 23). În studiul Vestergaard, precizia diagnostică a detectării melanomului cu un dermatoscop a fost de 90%, cu ochiul liber doar 74% (21).
Diagnosticul dermatoscopic implică trei aspecte: un aspect cognitiv care reprezintă evaluarea proprietăților generale ale leziunii, un aspect comparativ care reprezintă evoluția leziunii (așa-numitul fenomen de rață urâtă) și unul interactiv care permite compararea modificărilor recente (24) . Diagnosticul dermatoscopic are doi pași de bază. Primul pas este diferențierea leziunilor pigmentare și non-pigmentare. Chen raportează sensibilitate de 85% și specificitate de 94% la primul pas (25).
Al doilea pas este de a evalua natura benignă sau malignă a leziunii pigmentate (Figura 5).
Exemple de imagini dermatoscopice sunt prezentate în figurile nr. 6 și 7.
Cea mai simplă și în practică cea mai utilizată evaluare a unei descoperiri dermatoscopice se face pe baza regulilor ABCD (asimetrie, margine, culoare, diametru), care sunt cuantificate și înmulțite cu coeficientul adecvat. Rezultatul este suma articolelor individuale și este denumit scorul dermatoscopic total - TDS (26). Deoarece sistemele de notare din practica obișnuită consumă mult timp și sunt de utilizare limitată, diagnosticul este determinat pe baza analizei morfologice a leziunii, așa-numita analiza tiparului. Acest lucru, pe lângă o bună cunoaștere a morfologiei dermatoscopice, necesită, desigur, și o experiență excelentă. În timp ce la dermatologii instruiți, dermatoscopia crește precizia diagnosticului de detectare a melanomului fără a prelungi semnificativ timpul de examinare, la medicii neinstruiți poate reduce diagnosticul corect (28). O metodă bună și de economisire a timpului adecvată pentru examinarea de screening și control la pacienții cu un număr mare de nevi este fotografia pe tot corpul, care nu se efectuează în Slovacia (27).
Sonografia pielii
Alte metode de investigare
Microscopie confocală reflexă (RCM). Este o examinare a epidermei și a dermei papilare in vivo, cu un rezultat care se apropie de imaginea histologică. Laserul cu energie redusă este aplicat în pete și detectează reflexia spotului luminos printr-un filtru perforat. O serie de tăieturi orizontale cu grosimea de 2 - 5 µm, până la maximum 200 - 300 µm, t. j. în dermul papilar. Fibra optică RCM utilizează fie o metodă de reflecție bazată pe reflexia diferită a structurilor melanozomului și melaninei, fie o metodă de fluorescență în care distribuția anticorpilor specifici marcați fluoresceină este diferită. Melanina și melanocitele sunt structuri țintă adecvate pentru detectarea microscopiei confocale. RCM este utilizat ca o metodă suplimentară de diagnosticare a doua linie pentru examinarea dermatoscopică (29). Au fost dezvoltate algoritmi pentru diagnosticul melanomului utilizând ECA. În ciuda faptului că este o metodă promițătoare, dezavantajul este costul ridicat al dispozitivului și necesitatea unei formări pe termen lung a investigatorului. Metoda de investigație este legată de mai multe centre europene. O meta-analiză a acestei metode de testare indică o sensibilitate de 93% și o specificitate de 76% (30).
Tomografia de coerență optică și imagistica prin rezonanță magnetică a pielii sunt în prezent mai mult o metodă experimentală, care sunt legate de locuri de muncă foarte specializate. Nu este de așteptat pătrunderea lor semnificativă în practica de rutină.
B. Diagnosticul biopsiei
Diagnosticul histopatologic al melanomului este o condiție de bază pentru un tratament optim. Este nevoie de o cooperare strânsă între clinician și patolog. Evaluarea descoperirii de către un dermatohistopatolog cu experiență, erudit în domeniu și respectând cunoștințele actuale, oferă clinicianului cele mai valoroase informații diagnostice.
Concluzia histopatologică ar trebui să includă următorii parametri:
1. subtipul histologic al tumorii,
2. Grosimea tumorii în milimetri (Breslow) - cea mai importantă caracteristică prognostică,
3. Profunzimea invaziei Clark (Tabelul 1) - cu excepția unor cazuri speciale, determinarea nu este relevantă,
4. prezența/absența ulcerației,
5. faza de creștere orizontală/verticală,
6. intensitatea infiltratului limfocitar,
7. indicele mitotic (numărul de mitoze pe mm 2),
8. prezența proliferării limfatice/vasculare + - proliferarea perineurală,
9. prezența/absența regresiei,
10. prezența rămășițelor structurilor neuronale.
Exemple de tablou histopatologic al melanomului sunt prezentate în figurile nr. 9 și 10.
În cazurile în care nu se poate face un diagnostic cu colorarea bazică a hematoxilinei-eozinei (de exemplu, amelanotic, melanom desmoplastic, tumori cu celule mici), este indicată examinarea imunohistochimică. Markerii imunohistochimici cei mai frecvent utilizați sunt proteina S-100 și anticorpii monoclonali împotriva HMB-45, Melan A/Mart-1 și Ki-67. Fiecare dintre petele imunohistochimice are o semnificație diagnostică specifică. În ultimii ani, metodologiile genetice moleculare invazive și neinvazive au fost dezvoltate pentru a crește precizia diagnosticului. A fost dezvoltat experimental un test non-invaziv care detectează mARN-ul a două gene specifice melanomului, iar viitorul își va arăta utilizarea potențială în practică (31).
În legătură cu introducerea de noi terapii vizate, tipizarea moleculară a melanomului devine din ce în ce mai importantă. Cele mai frecvente includ examinarea mutațiilor oncogenelor și proto-oncogenelor BRAF, inclusiv MEK, ligand PD1 și c-kit în tumori primare și focare metastatice.
CONCLUZIE
Diagnosticul melanomului s-a mutat la un nivel superior în ultimii ani. În legătură cu terapiile și imunoterapiile vizate, se vorbește despre așa-numitele teragnostice, terapie asociată cu diagnosticul. Cu toate acestea, în ciuda introducerii metodelor moderne de examinare instrumentală, erorile de diagnostic nu sunt neobișnuite. În străinătate, există o tendință de a evalua acuratețea diagnosticării locurilor de muncă specializate utilizând diverse instrumente statistice, cum ar fi indicele de diagnostic al melanomului. De aici și necesitatea unei educații mai intensive și sistematice a dermatologilor, chirurgilor și medicilor generaliști.