mezenchimale

  • obiecte
  • abstract
  • Principalul
  • ADIPOGENIA DE LA MSC
  • COMBIDITATE MSC ȘI OBORITATE
  • EPIGENETICA ÎN RELAȚIA DINTRE MSC ADIPOZE ȘI OBEZITATE
  • COMPLEXITATEA ADIPOGENELOR MSC CA O TINTĂ POTENȚIALĂ TERAPEUTICĂ PENTRU OBEZITATE
  • PROPUNERI VIITOARE ȘI CONCLUZII

obiecte

  • Celule stem mezenchimale
  • Cercetarea celulelor stem

abstract

Principalul

Obezitatea este o afecțiune medicală complexă caracterizată prin acumularea de exces de grăsime corporală. 1 Incidența crescândă a obezității a devenit o problemă majoră de sănătate publică la nivel mondial, 2, 3, 4, în principal deoarece obezitatea este un factor de risc major pentru diabetul de tip 2, dislipidemie, hipertensiune, accident vascular cerebral și boli cardiovasculare. 2, 3 Obezitatea crește, de asemenea, riscul anumitor tipuri de cancer, 5, 6 și sa raportat că este asociată cu unele tulburări psihiatrice. 7, 8 Această creștere robustă a obezității și a complicațiilor legate de sănătate a dus la mai multe strategii de control, inclusiv modificări ale stilului de viață, farmacoterapie și abordări chirurgicale. Cu toate acestea, gestionarea stilului de viață are efecte limitate și multe medicamente anti-obezitate au fost retrase de pe piață din cauza efectelor secundare adverse. Astfel, cel mai eficient tratament pentru obezitatea severă este chirurgia bariatrică invazivă, care are propriile riscuri și rămâne controversată în ceea ce privește eficacitatea pe termen lung și siguranța procedurală. 9, 10, 11, 12

Fiziopatologia de bază a obezității rămâne nedefinită și sunt în curs studii în ceea ce privește rolurile potențiale ale CSM în gestionarea obezității și siguranța și eficacitatea acestora în cadrul clinic. Această revizuire discută înțelegerea actuală a relației dintre CSM și obezitate și posibilele sale implicații clinice.

ADIPOGENIA DE LA MSC

MSC sunt celule multipotente care se pot diferenția în diferite celule ale liniei mezodermice, inclusiv adipocite 21, și se diferențiază în celule specializate din linia endodermală și ectodermică. 22 MSC au fost, de asemenea, atribuite proprietăților imunomodulatoare care ar putea fi benefice pacienților care prezintă răspunsuri imune adverse datorate bolilor grefă versus gazdă și autoimune. 23, 24, 25 Aceste capacități multipotente ale MSC și potențialul lor terapeutic au condus la numeroase studii clinice și preclinice în tratamentul diferitelor boli bazate pe MSC, în timp ce rezultatele încurajatoare au fost raportate până în prezent. 26, 27

Pe de altă parte, rolul MSC în obezitate rămâne slab definit, iar înțelegerea în continuare a mecanismelor, reglementării și rezultatelor adipogenezei este crucială pentru dezvoltarea tratamentului obezității bazat pe MSC. Deși adipogeneza este un proces în mai mulți pași care implică mulți intermediari celulari, din motive practice, acesta poate fi împărțit în două faze principale (Figura 1). 28, 29, 30, 31, 32 În timpul fazei de testare, MSC multipotent se diferențiază în preadipocite legate de o linie adipogenă. 28, 29, 30, 31, 32 După determinare, preadipocitele fibroblastice devin adipocite sferice mature în faza terminală de diferențiere. 28, 29, 30, 31, 32 Ca rezultat, adipocitele pot sintetiza și transporta lipide, secreta proteine ​​specifice adipocitelor și exprima mecanismele necesare pentru sensibilitatea la insulină. 28, 29, 30, 31, 32

Vedere schematică a mecanismelor de reglementare care reglementează adipogeneza MSC. Adipogeneza poate fi practic împărțită în două faze principale: faza de determinare și faza de diferențiere terminală. Primul definește procesul de la MSC multipotent la preadipocite, în timp ce al doilea determină modul în care preadipocitele se dezvoltă în adipocite mature. Mecanismele care stau la baza adipogenezei MSC sunt destul de complexe, cu căi de semnalizare majore care converg și reglează o serie de factori de transcripție, cum ar fi PPAR-gamma și mai mulți membri ai familiei C/EBP. PPAR-gamma este considerat a fi un regulator major al adipogenezei. C/EBP-beta și C/EBP-delta sunt recunoscute că joacă un rol important în stadiul incipient al adipogenezei, în timp ce CEBP-alfa joacă un rol cheie mai târziu în procesul de diferențiere. PPAR-gamma și C/EBP-alfa acționează, de asemenea, într-o manieră coordonată pentru a stimula adipogeneza. Adipogeneza MSC este controlată de o serie de căi de semnalizare; cu toate acestea, gama completă de căi de control transcripțional și de semnalizare care guvernează adipogeneza MSC nu a fost elucidată. BMP, proteină morfogenetică osoasă; Proteina de legare C/EBP, CCAAT/amplificator; Deter, faza de determinare; Hh, Hedgehog; IGF, factor de creștere asemănător insulinei; MSC, celule stem mezenchimale; PPAR, receptor activat de proliferatorul peroxizomului; TerDif, fază de diferențiere terminală; TGF, factor de creștere transformator.

Imagine la dimensiune completă

Mecanismele care guvernează adipogeneza MSC sunt destul de complexe, cu căi de semnalizare majore care converg pentru a regla o varietate de factori de transcripție, cum ar fi receptorul gamma activat de proliferator peroxizom gamma (PPAR-gamma) și mai mulți membri ai proteinelor de legare CCAAT/amplificator (C/EBP). ) (Figura 1). 30, 31, 32, 33, 34 PPAR-gamma este un receptor hormonal nuclear și un regulator cheie al adipogenezei, 35, 36 incluzând adipogeneza in vitro din celulele stem embrionare (ES) și fibroblastele embrionare. 37, 38 Rosen și colab. Mai exact, au creat șoareci himerici derivați din celule ES și celule de tip sălbatic cu o ștergere homozigotă PPAR-gamma și au folosit această abordare pentru a crește țesuturi normale dintr-o selecție de celule cu genotipuri diferite. 38 Autorii au concluzionat că secreția celulelor cu conținut zero de PPAR-gamma din țesuturile adipoase adulte, dar nu câteva alte țesuturi dezvoltate, este esențială pentru adipogeneza in vivo. 38

În ceea ce privește căile de semnalizare importante pentru adipogeneză, semnalizarea Wnt/beta-catenină este una dintre cele mai importante și bine studiate. 46, 47 Activarea Wnt/beta-catenin semnalează inhibarea adipogenezei, 48, 49, 50, în timp ce blocarea semnalizării endogene Wnt promovează diferențierea adipogenă, 49, 51, sugerând că Wnts acționează ca o frână asupra adipogenezei. Wnt10b este considerat a fi cel mai important regulator endogen al adipogenezei, 49 cu șoareci transgenici care supraexprimă Wnt10b de la promotorul FABP4 specific adipocitului (șoareci FABP4-Wnt10b), care prezintă adipozitate redusă și rezistență la inducerea obezității. 50 Wright și colab. 52 au raportat în plus că expresia Wnt10b în țesutul adipos de șoarece ob/ob de către transgenul FABP4-Wnt10b a redus adipozitatea la acești șoareci. Acești autori au demonstrat în continuare că Wnt10b este protejat împotriva obezității genetice la șoareci datorită expresiei ectopice agouti (AY). 52

Dovezi recente sugerează că semnalizarea Hedgehog (Hh) joacă un rol important în adipogeneza MSC, activarea acestei semnalizări perturbând procesul de diferențiere. 53, 54 Fontaine și colab. 55 a mai arătat că semnalizarea Hh scade în timpul diferențierii adipocitelor de MSC derivate din adipoză umană și că activarea semnalizării Hh modifică morfologia adipocitelor, precum și sensibilitatea la insulină, dar inhibarea acestei semnalări nu a fost suficientă pentru a declanșa adipogeneza. 55 În alte studii ale lui Suh și colab. 54 a arătat că inhibarea semnalizării Hh a crescut diferențierea adipogenă în preadipocitele de șoarece 3T3-L1, în timp ce Cousin și colab. 56 au constatat că reducerea semnalizării Hh nu a fost suficientă pentru a declanșa adipogeneza în același tip de celulă. Astfel, deși rolul semnalizării Hh pare a fi antiadipogen, efectul inhibării acestei semnalări asupra adipogenezei rămâne controversat. 57

Superfamilia beta-factor de creștere transformantă (TGF) -beta are diferite efecte în multe tipuri de celule, inclusiv MSC și adipocite, iar semnalizarea TGF-beta prin liganzi ai proteinelor morfogenetice osoase (BMP) s-a dovedit a regla adipogeneza. 58, 59 Ignotz și colab. 60 a mai arătat că TGF-beta inhibă diferențierea adipocitelor a celulelor 3T3-L1, în timp ce Zhou și colab. 61 au arătat că semnalizarea cooperativă TGF-beta/Wnt poate inhiba adipogeneza la MSC umane. TGF-beta pare să aibă efecte antiadipogene asupra MSC, deși efectele BMP asupra adipogenezei variază între diferite tipuri de celule și liganzi BMP. 62 De exemplu, BMP2 a inhibat adipogeneza în linia celulară a arborelui măduvei umane hMS, 63, dar a promovat adipogeneza în linia de celule stem mezenchimale de șoarece C3H10T1/2. 64, 65 În plus, BMP7 promovează adipogeneza în MSC umane 66, în timp ce BMP4 joacă un rol în celulele C3H10/2. 67 Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina mecanismele prin care semnalizarea TGF-beta/BMP afectează adipogeneza și consecințele acestor constatări în diferite tipuri de celule.

În cele din urmă, semnalizarea factorului de creștere asemănător insulinei (IGF) este, de asemenea, importantă pentru adipogeneză. Se crede că IGF-1 stimulează adipogeneza, 68 și Holzenberger și colab. 69 a demonstrat un deficit de creștere puternic în țesutul adipos al șoarecilor generat cu niveluri foarte scăzute de receptori IGF-1. Cu toate acestea, rolurile și mecanismele exacte ale semnalizării IGF în adipogeneza MSC sunt încă neclare.

Gama completă de căi de control transcripțional și de semnalizare care guvernează adipogeneza MSC nu a fost bine definită și implementarea strategiilor terapeutice bazate pe MSC pentru obezitate se bazează pe studii în curs și viitoare pentru a elucida în continuare aceste mecanisme.

COMBIDITATE MSC ȘI OBORITATE

Tabel în dimensiune completă

EPIGENETICA ÎN RELAȚIA DINTRE MSC ADIPOZE ȘI OBEZITATE

Epigenetica este un domeniu de cercetare care evoluează rapid și mai sunt multe de învățat înainte de a înțelege pe deplin mecanismele epigenetice din adipogeneza și obezitatea MSC. Studiile ulterioare sunt de așteptat să deschidă noi posibilități pentru opțiunile terapeutice pentru obezitate.

COMPLEXITATEA ADIPOGENELOR MSC CA O TINTĂ POTENȚIALĂ TERAPEUTICĂ PENTRU OBEZITATE

Obezitatea este o afecțiune care implică acumularea excesivă de țesut adipos; cu toate acestea, simpla inhibare a adipogenezei nu este o strategie practică de gestionare a obezității. De asemenea, trebuie recunoscut dezechilibrul dintre venituri și cheltuieli din energie. Producerea de noi adipocite ar putea preveni creșterea adipocitelor mari rezistente la insulină. Prin urmare, există o adipogeneză dorită. Pe de altă parte, Rieusset și colab. 114 a raportat că reducerea activității PPAR-gamma, fie prin tratamentul cu un antagonist specific PPAR-gamma, fie prin abolirea unei alele a genei PPAR-gamma, protejează șoarecii de alimentele induse de o dietă bogată în grăsimi. hipertrofie adipocitară și rezistență la insulină. Astfel, este posibil ca scăderea expresiei PPAR-gamma în țesutul adipos să îmbunătățească sensibilitatea la insulină, așa cum s-a demonstrat la șoarecii cu deficit de PPAR-gamma 115, 116 sau prin utilizarea unui antagonist specific PPAR-gamma. 114 Cu toate acestea, efectele activității PPAR-gamma, agonistul și antagonistul acesteia asupra sensibilității la insulină rămân controversate. 114, 115, 116, 117, 118 Adipogeneza echilibrată bazată pe aportul și cheltuielile de energie pare a fi importantă.

Schema adipogenezei albe, maronii și bej. Adipocitele diferențiate de celulele stem mezenchimale (MSC) sunt clasificate în mod tradițional ca adipocite albe sau adipocite maronii. Adipocitele albe joacă un rol cheie în stocarea energiei, în timp ce adipocitele maronii sunt specializate în cheltuielile de energie. În mod remarcabil, studii recente sugerează că un al treilea tip de adipocite, și anume adipocitele bej, cu funcții similare cu cele ale adipocitelor maronii și posibil transdiferențiate de adipocitele albe mature sau precursorii albi. Se propune, de asemenea, transdiferențierea reversibilă între adipocite albe și bej și între adipocite albe și maronii.

Imagine la dimensiune completă

PROPUNERI VIITOARE ȘI CONCLUZII

În concluzie, MSC sunt o opțiune terapeutică promițătoare pentru obezitate în viitor și studii ulterioare vor elucida, sperăm, mecanismele în joc în relația dintre adipogeneza MSC și obezitate, conducând în cele din urmă la noi opțiuni terapeutice bazate pe MSC pentru pacienți.