tbl 50x0,75 mg (blis.Al/PA/Al/PVC)
Conținutul rezumatului caracteristicilor (SPC)
Textul aprobat al deciziei privind modificarea autorizației de introducere pe piață a medicamentului, nr. Înregistrare: 2011/07277-ZME
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Comprimate Certican 0,25 mg
Tablete Certican 0,5 mg
Comprimate Certican 0,75 mg
Tablete Certican 1 mg
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține 0,25/0,5/0,75/1 mg everolimus.
Fiecare comprimat conține 2/4/7/9 mg lactoză monohidrat și 51/74/112/149 mg lactoză anhidră.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimatele sunt de culoare albă până la gălbuie, marmorate, rotunde, plate, cu margini trunchiate.
0,25 mg: ștampilat „C” pe o parte și „NVR” pe cealaltă
0,5 mg: „CH” ștampilat pe o parte și „NVR” pe cealaltă
0,75 mg: „CL” pe o parte și „NVR” pe cealaltă
1 mg: ștampilat „CU” pe o parte și „NVR” pe cealaltă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Transplant de rinichi și inimă
Certican este indicat pentru profilaxia respingerii organelor la pacienții adulți cu risc imunologic scăzut până la moderat după transplant alogen de rinichi sau inimă. Pentru transplantul de rinichi și inimă, Certican trebuie utilizat în asociere cu microemulsie ciclosporină și corticosteroizi.
Certican este indicat pentru profilaxia respingerii organelor la pacienții cu transplant hepatic. Certican trebuie utilizat în asociere cu tacrolimus și corticosteroizi pentru transplantul de ficat.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul Certican trebuie inițiat și supravegheat numai de medici care au experiență în tratamentul imunosupresor după transplantul de organe și care au acces la monitorizarea nivelului de everolimus din sânge întreg.
Ca regim de dozare inițială, 0,75 mg de două ori pe zi este recomandat, în general, pacienților cu transplant renal și cardiac, pentru a fi administrați cât mai curând posibil după transplant.
Pentru transplantul de ficat, se recomandă o doză de 1,0 mg de două ori pe zi, doza inițială trebuie administrată la aproximativ 4 săptămâni după transplant.
Doza zilnică de Certican trebuie administrată întotdeauna pe cale orală, în două doze divizate, fie cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2) și în același timp cu microemulsia ciclosporină sau tacrolimus (vezi Monitorizarea terapeutică a medicamentului).
Certican este numai pentru uz oral.
Comprimatele Certican trebuie înghițite întregi cu un pahar cu apă și nu trebuie zdrobite înainte de utilizare. Comprimatele dispersabile Certican sunt disponibile și pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru comprimatele dispersabile Certican).
La pacienții cărora li se administrează Certican, pot fi necesare ajustări ale dozelor pe baza nivelurilor sanguine atinse, a tolerabilității, a răspunsului individual, a modificărilor medicamentelor concomitente și a situației clinice. Doza poate fi ajustată la intervale de 4-5 zile (vezi Monitorizarea terapeutică a medicamentului).
Pacienți negri: Incidența episoadelor de respingere acută confirmată de biopsie a fost semnificativ mai mare la pacienții cu transplant de rinichi negru comparativ cu pacienții care nu au fost negri. Informații limitate sugerează că pot fi necesare doze mai mari de Certican la pacienții de culoare neagră pentru a obține o eficacitate similară cu cea a altor pacienți (vezi pct. 5.2). În prezent, datele privind eficacitatea și siguranța sunt prea limitate pentru a permite recomandări specifice pentru utilizarea everolimus la pacienții de culoare neagră.
Copii și adolescenți: Nu există experiență suficientă pentru a recomanda utilizarea Certican la copii și adolescenți. Informații limitate sunt disponibile la copii și adolescenți după transplant de rinichi (vezi pct. 5.2).
Pacienți vârstnici (³65 de ani): Experiența clinică la pacienți> 65 este limitată. Deși datele sunt limitate, nu există diferențe aparente în farmacocinetica everolimus la pacienții cu vârsta cuprinsă între 65-70 de ani (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Pacienți cu insuficiență hepatică: Nivelurile minime de everolimus din sângele integral trebuie monitorizate îndeaproape la pacienții cu insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A) doza trebuie redusă la aproximativ două treimi din doza normală, la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) doza trebuie redusă la jumătate din doza normală, în la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C), doza trebuie redusă la o treime din doza normală. Titrarea suplimentară a dozei trebuie să se bazeze pe monitorizarea terapeutică a medicamentului (vezi pct. 5.2). Dozele reduse rotunjite la cea mai apropiată concentrație de medicament sunt enumerate în tabelul de mai jos:
Tabelul 1 Reducerea dozei de Certican la pacienții cu insuficiență hepatică
Monitorizarea terapeutică a medicamentului: Cu everolimus, se recomandă monitorizarea de rutină a nivelurilor terapeutice din sângele integral. Conform analizei eficacității expunerii și a siguranței expunerii, pacienții care au atins niveluri minime de everolimus ³3,0 ng/ml în sânge integral au o incidență mai mică de respingere acută confirmată prin biopsie după transplantul de rinichi, inimă și ficat comparativ cu pacienții cu niveluri minime sub 3, 0 ng/ml. Se recomandă 8 ng/ml ca limită superioară a intervalului terapeutic. Expunerea mai mare de 12 ng/ml nu a fost monitorizată. Aceste intervale recomandate de everolimus sunt determinate prin metode cromatografice.
Monitorizarea concentrațiilor sanguine de everolimus este deosebit de importantă la pacienții cu insuficiență hepatică, administrarea concomitentă de inductori puternici și inhibitori ai CYP3A4, modificări ale formulării și/sau reduceri semnificative ale dozei de ciclosporină (vezi pct. 4.5). Concentrațiile de Everolimus pot fi ușor mai mici după administrarea de comprimate dispersabile.
La ajustarea dozei de Certican, trebuie făcută o utilizare optimă a nivelurilor minime stabilite> 4-5 zile după modificarea dozei anterioare. Ciclosporina interacționează cu everolimus și, prin urmare, poate duce la scăderea nivelului de everolimus dacă expunerea la ciclosporină este semnificativ redusă (adică concentrația minimă 1
1 S-a observat un efect dependent de doză sau s-a observat o incidență semnificativ mai mare la pacienții cărora li s-a administrat 3 mg/zi
2 În transplantul de inimă
3 La transplantul de rinichi, de obicei în primele 30 de zile după transplant
4 Creșterea γ-GT, AST, ALT
5 În principal la pacienții cărora li se administrează concomitent inhibitori ai ECA
6 Constatări post-marketing
7 În transplantul de ficat
8 Mai puțin frecvente în transplantul de rinichi și inimă
9 Frecvente în transplantul de rinichi și inimă
Deoarece studiile de toxicologie preclinică au arătat că everolimus poate reduce spermatogeneza, infertilitatea la bărbați trebuie considerată ca un risc potențial pentru tratamentul pe termen lung cu Certican. Există rapoarte în literatura de specialitate azoospermie și oligospermie reversibile la pacienții tratați cu inhibitori mTOR.
În studiile clinice controlate în care un total de 3256 pacienți care au primit Certican în asociere cu alte imunosupresoare au fost urmăriți timp de cel puțin 1 an, un total de 3,1% au dezvoltat tumori maligne, 1,0% au dezvoltat tumori maligne ale pielii și au dezvoltat limfom sau tulburări limfoproliferative la 0,60% dintre pacienți.
Apariția evenimentelor adverse poate depinde de regimul imunosupresor (adică gradul și durata). În studiile cu asocierea Certican și ciclosporină, creșteri ale creatininei serice au fost observate mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Certican în asociere cu doza completă de microemulsie ciclosporină decât la martori. Incidența generală a evenimentelor adverse a fost mai mică cu o doză redusă de microemulsie ciclosporină (vezi pct. 5.1).
Profilul de siguranță al Certican la o doză redusă de ciclosporină a fost similar cu cel descris în 3 studii clinice pilot în care s-a administrat doza completă de ciclosporină, cu excepția creșterii creatininei, care a fost mai puțin frecventă, și a mediei și medianei în faza III. studii clinice.
Cazuri de boli pulmonare interstițiale care implică inflamația parenchimului pulmonar (pneumonită) și/sau fibroză de etiologie neinfecțioasă, unele letale, au apărut la pacienții cărora li s-a administrat rapamicină și derivații săi, inclusiv Certican. Boala dispare de obicei după întreruperea tratamentului cu Certican și/sau adăugarea de glucocorticoizi. Cu toate acestea, au existat și cazuri fatale.
4.9 Supradozaj
Everolimus a demonstrat o toxicitate acută scăzută în studiile la animale. Nu s-au observat letalitate sau semne toxice severe după o singură doză orală de 2.000 mg/kg (test limită) la șoareci sau șobolani.
S-a raportat o experiență foarte limitată cu supradozaj la om, cu o ingestie accidentală de 1,5 mg everolimus la un copil de 2 ani la care nu au fost observate evenimente adverse. Au fost administrate doze unice de până la 25 mg la pacienții transplantați cu tolerabilitate acută acceptabilă.
Măsurile generale de susținere ar trebui puse în aplicare în toate cazurile de supradozaj.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare selective, codul ATC: L04A A18.
Everolimus, un inhibitor al semnalului de proliferare, previne respingerea alogrefelor la modelele de alogrefe la rozătoare și nu la primatele umane. Efectul său imunosupresor se bazează pe inhibarea proliferării și, prin urmare, expansiunea clonală a celulelor T activate de antigen stimulate de interleukinele specifice celulelor T, de ex. interleukina-2 și interleukina-15. Everolimus inhibă calea de semnalizare intracelulară declanșată de legarea acestor factori de creștere a celulelor T la receptorii lor respectivi, ceea ce duce în mod normal la proliferarea celulelor. Blocarea acestui semnal prin everolimus are ca rezultat oprirea ciclului celular în stadiul celulei G1.
La nivel molecular, everolimus formează un complex cu proteina citoplasmatică FKBP-12. În prezența everolimusului, se inhibă fosforilarea stimulată de factorul de creștere a kinazei p70 S6. Deoarece fosforilarea kinazei p70 S6 este controlată de FRAP (denumită și m-TOR), această constatare sugerează că complexul everolimus-FKBP-12 se leagă de FRAP și astfel interferează cu funcția sa. FRAP este o proteină reglatoare cheie care controlează metabolismul celular, creșterea și proliferarea; blocarea funcției FRAP explică astfel oprirea ciclului celular indusă de everolimus.
Astfel, Everolimus are un mecanism de acțiune diferit de ciclosporină. În modelele preclinice de alotransplant, combinația de everolimus și ciclosporină a fost mai eficientă decât oricare dintre substanțe.
Efectul everolimus nu se limitează la celulele T. În general, inhibă mai degrabă proliferarea atât a celulelor hematopoietice, cât și a celor non-hematopoietice stimulate de factori de creștere, de ex. celule musculare netede vasculare. Proliferarea celulară a mușchiului neted vascular stimulat de factorul de creștere, declanșată de afectarea celulelor endoteliale și care duce la formarea neointimală, joacă un rol cheie în patogeneza respingerii cronice. Studiile preclinice cu everolimus au arătat inhibarea formării neointima într-un model de alotransplant al aortei de șobolan.
Doze fixe de Certican 1,5 mg/zi și 3 mg/zi în combinație cu doze standard de microemulsie ciclosporină și corticosteroizi au fost monitorizate în două studii clinice de fază III în transplantul renal de novo (B201 și B251). Micofenolatul de mofetil (MMF) a fost utilizat ca comparator la o doză de 1 g de două ori pe zi. Obiectivele rezumative primare frecvente au fost eșecul eficacității (respingerea acută a biopsiei, pierderea grefei, deces sau lipsa urmăririi) la 6 luni și pierderea grefei, deces sau absența urmăririi la 12 luni. Certican nu a fost mai rău decât FMI în general în aceste studii clinice. În studiul clinic B201, după 6 luni, incidența respingerii acute confirmate de biopsie în grupul Certican 1,5 mg/zi a fost de 21,6%, Certican 3 mg/zi 18,2% și FMI 23,5%. În studiul clinic B251, incidența a fost de 17,1% în grupul Certican 1,5 mg/zi, 20,1% în Certican 3 mg/zi și 23,5% în FMI.
Scăderea funcției alogrefei și creșterea creatininei serice au fost observate mai frecvent la subiecții care iau Certican în asociere cu o doză completă de microemulsie ciclosporină decât la pacienții cărora li s-a administrat MMF. Acest efect sugerează că Certican crește nefrotoxicitatea ciclosporinei. Analiza farmacodinamică în ceea ce privește concentrația medicamentului și a arătat că funcția renală nu s-a deteriorat odată cu expunerea redusă la ciclosporină, în timp ce eficacitatea s-a menținut atâta timp cât concentrația minimă de everolimus în sânge a fost menținută peste 3 ng/ml. Această ipoteză a fost ulterior confirmată în două studii de fază III suplimentare (A2306 și A2307, cu 237 și 256 de pacienți), care au evaluat eficacitatea și siguranța Certican 1,5 mg și 3 mg zilnic (dozare inițială, dozare ulterioară pe baza concentrației țintă minime ³3 ng/ml) în combinație cu expunere redusă la ciclosporină. În ambele studii, funcția renală a fost menținută fără a compromite eficacitatea. Cu toate acestea, grupul fără Certican nu a fost comparat în aceste studii.
A2309, un studiu clinic multicentric, randomizat, deschis, de fază III, în care 833 de pacienți cu transplant renal de novo au fost randomizați la unul dintre cele două regimuri Certican variabile în doză, combinate cu o doză redusă de ciclosporină sau un regim standard de micofenolat de sodiu (MPA) a fost terminată.) + ciclosporină timp de 12 luni. Toți pacienții au primit tratament inițial cu basiliximab înainte de transplant și în ziua 4 după transplant. Steroizii au fost administrați după transplant după cum este necesar.
Doza inițială în cele două grupuri de Certican a fost de 1,5 mg/zi și 3 mg de două ori pe zi, ajustată ulterior din ziua 5 pentru a menține concentrațiile țintă ale sângelui everolimus de 3-8 ng/ml și 6-12 ng/ml. Doza de micofenolat de sodiu a fost de 1,44 g/zi. Dozarea ciclosporinei a fost ajustată pentru a menține intervalele țintă ale concentrațiilor sanguine minime enumerate în tabelul 3. Valorile reale stabilite ale concentrațiilor sanguine de everolimus și ciclosporină (C0 și C2) sunt prezentate în tabelul 4.
Deși regimul Certican cu doze mai mari a fost la fel de eficient ca regimul cu doze mai mici, siguranța generală a fost mai slabă, prin urmare nu se recomandă un regim cu doze mai mari.
Se recomandă un regim de doză mai mică de Certican (vezi pct. 4.2).
Tabelul 3 Studiul A2309: Intervalele țintă ale nivelurilor sanguine minime de ciclosporină