termen

  • abstract
  • introducere
  • Pacienți și metode
  • pacienți
  • Histocompatibilitatea donatorilor
  • Sursa celulelor stem
  • aer condiționat
  • Imunosupresia și îngrijirea de susținere după BMT
  • Testele funcției renale
  • statistici
  • Rezultatul
  • Toți pacienții (transplanturi alogene și autologe)
  • Comparația funcției renale în funcție de tipul BMT
  • Comparația funcției renale între pacienții tratați cu sau fără CY
  • BMT alogen
  • Comparația funcției renale între grupuri înainte de BMT
  • Modificări ale funcției renale înainte de BMT la 1 an după BMT au fost studiate la 59 de pacienți cu ambele ocazii
  • Modificări ale funcției renale în timp
  • Comparația funcției renale între grupurile de diagnostic după BMT
  • Efectul TBI asupra funcției renale la pacienții după BMT alogenă
  • Influența tipului de donator asupra funcției renale
  • Influența GVHD acută asupra funcției renale
  • discuţie

abstract

La 187 de pacienți pediatrici cărora li s-a efectuat transplant alogen (n = 169) sau autolog de măduvă osoasă (BMT), funcția renală a fost examinată, evaluată ca rata de filtrare glomerulară (GFR) și fluxul plasmatic renal eficient (ERPF). Pacienții alogeni cu BMT au fost împărțiți în trei grupuri: tumori maligne hematologice, anemie aplastică și boli non-maligne, în timp ce pacienții autologi au format un al patrulea grup. Un total de 64% au primit iradiere corporală totală (TBI) ca terapie de condiționare și 50 de copii sănătoși au servit drept controale. GFR și ERPF erau normale înainte de transplant. După 1 an, atât RFG, cât și ERPF au scăzut semnificativ. GFR s-a recuperat ușor după 3 ani și apoi a rămas stabil. Recuperarea în ERPF nu a fost evidentă. Insuficiența renală a fost constatată la 41% dintre pacienți după 1 an, la 31% după 3 ani și la 11% după 7 ani după BMT. Pacienții cu tumori maligne hematologice au avut GFR mai scăzut decât pacienții cu boală non-malignă în orice moment. Cel mai important factor de risc pentru afectarea cronică a rinichilor a fost TBI. Tipul donator, ciclofosfamida (CY) sau boala acută de grefă contra gazdă (GVHD) nu pare să contribuie la dezvoltarea insuficienței renale cronice. Sugerăm ca testele funcționale pe termen lung după BMT să fie incluse în urmărirea pe termen lung.

Pacienți și metode

pacienți

Funcția renală a fost evaluată la 187 de copii cărora li s-a făcut BMT la Spitalul Universitar Carolinea din Huddinge între 1980 și 2000. Datele au fost evaluate retrospectiv din diagramele pacienților. Majoritatea (169; 90%) dintre pacienți au suferit BMT alogenă și alți 18 pacienți au suferit BMT autologă. Bolile subiacente din grupul BMT alogen sunt enumerate în Tabelul 1. Pacienții tratați cu transplant autolog sunt enumerați într-un singur grup, indiferent de boala subiacentă. Au fost 110 pacienți bărbați (59%) și 77 (41%) femei. Vârsta la momentul BMT a fost 0, 04 - 17, 6 (mediană 8, 0) ani. Testele funcției renale au fost efectuate de 1-13 ori pe pacient. Un total de 50 de subiecți cu vârsta cuprinsă între 3 și 22 de ani (medie 11 ani) fără semne de boală renală au servit drept controale pentru funcția renală. Studiul a fost aprobat de comitetul local pentru cercetare etică în medicina umană de la Spitalul Universitar Karolinska, Huddinge, Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia.

Tabel în dimensiune completă

Histocompatibilitatea donatorilor

Majoritatea pacienților au primit transplanturi de la frați compatibili cu HLA A, B, DRB1 (n = 104, 61%). Alții au primit grefe simgenice (n = 4,2%) (n = 4,2%) sau fără legătură (n = 27, 16%), în timp ce un număr mic de pacienți au primit o nepotrivire antigenică (n = 10, 6)%) sau fără legătură ( n = 20, 12%) grefe. Pentru antigenele de clasa I și II, tastarea HLA a fost efectuată serologic, iar când au devenit disponibile în jurul anului 1990, au fost utilizate metode genomice pentru confirmare. Optsprezece pacienți au primit grefe autologe.

Sursa celulelor stem

Măduva osoasă nemanipulată a fost utilizată ca sursă de celule stem, cu excepția beneficiarilor grefelor nepotrivite care au primit măduva osoasă epuizată cu celule T (TCD).

aer condiționat

Pacienții cu leucemie au fost pregătiți cu ciclofosfamidă (CY; 60 mg/kg/zi timp de 2 zile; doză totală 120 mg/kg) și busulfan (BU; 1 mg/kg x 4/zi timp de 4 zile; doză totală 16 mg/kg) sau 10 Gy dintr-o fracțiune TBI furnizată de obicei la 7-8 cGy/min. TBI fracționat a fost introdus în 1996 și apoi unii pacienți au primit 12 - 14, 4 Gy de TBI fracționat în loc de TBI fracționat. Un total de 119 pacienți (64%) au primit TBI. Protecția pulmonară a fost utilizată la toți pacienții dependenți de TBI. Globulina antitimocitară (ATG) sau alți anticorpi anti-celule T au fost administrați pacienților BMT cu donatori fără legătură. Pacienții cu anemie aplastică severă (SAA) au fost pregătiți cu CY în doză de 50 mg/kg/zi timp de 4 zile (doză totală 200 mg/kg) și ATG. Pacienții cu erori metabolice congenitale au primit BU la 4 mg/kg/zi timp de 4 zile, urmat de CY timp de 4 zile la 50 mg/kg/zi. La pacienții cu limfohistiocitoză hemofagocitară (HLH), leucemie în remisiune incompletă sau ALL cromozom Philadelphia pozitiv, s-a adăugat etopozidă (900 mg/m2).

Imunosupresia și îngrijirea de susținere după BMT

Ciclosporina A (CsA) a fost utilizată ca profilaxie a GVHD în combinație cu cursul scurt de metotrexat iv la majoritatea copiilor. Mai mulți copii au primit o singură terapie cu CsA sau metotrexat (MTX). După 3-6 luni, nivelurile de CsA au scăzut și, în majoritatea cazurilor, debutul retragerii a început între 9 și 12 luni. Pacienții cu SAA, defecte metabolice congenitale sau GVHD cronice au primit tratament prelungit. Pacienții cu LLA, LMA M4 sau M5 au primit profilaxie intratecală cu MTX sau citarabină. Profilaxia antimicrobiană a inclus trimetoprim-sulfametoxazol, fluconazol și aciclovir la pacienții seropozitivi cu virus herpes simplex (HSV). Tratamentul preventiv cu ganciclovir sau foscarnet a fost utilizat din 1992 pentru pacienții cu ADN-CMV pozitiv în leucocite din sângele periferic timp de 2-3 săptămâni.

Testele funcției renale

Funcția renală a fost evaluată ca rata de filtrare glomerulară (GFR) și debitul plasmatic renal efectiv (ERPF), determinat de clearance-ul inulinei (Inutest, 25%, Laevosan Gesellschaft, Linz, Austria) și acid paraaminohippuric (HAP, aminohippurat de sodiu, 20%, MSD, West Point, NJ). A fost utilizată o tehnică standard de eliminare, cu perfuzie continuă după doza principală. Diureza apoasă a fost indusă prin ingestia orală de 20 ml apă/kg greutate corporală în prima oră și apoi 5 ml/kg greutate corporală la fiecare 30 de minute. După un timp de echilibrare de 1 oră, s-au recoltat patru probe de urină de 30 de minute și s-a prelevat o probă de sânge în mijlocul fiecărei faze de colectare. Valorile declarate ale clearance-ului sunt media a patru perioade de clearance. Examinări la cei mai mici copii (20, 21 ani)

Rezultatul

Dintre cei 187 de pacienți, au fost efectuate 415 teste de eliminare. La momentul ultimului test de eliminare, 124 de pacienți (66%) erau în viață și 63 (34%) muriseră. Dintre pacienții decedați, cauza decesului a fost asociată cu transplantul în 28 de cazuri (44%) și din cauza progresiei bolii sau recăderii în 35 (56%) cazuri. Niciunul dintre pacienți nu a primit transplant de rinichi; doi pacienți au fost tratați prin dializă din cauza insuficienței multiple a organelor în perioada inițială post-transplant.

Toți pacienții (transplanturi alogene și autologe)

Comparația funcției renale în funcție de tipul BMT

Majoritatea pacienților (169; 90%) au primit transplanturi alogene și 18 pacienți (10%) au primit transplanturi autologe. Nu s-au observat diferențe în GFR sau ERPF între pacienții autologi și alogeni după transplant, înainte sau după BMT.

Comparația funcției renale între pacienții tratați cu sau fără CY

O sută douăzeci și nouă de pacienți (69%) au primit CY într-un regim condiționat și 58 de pacienți (31%) nu. Nu s-a găsit nicio diferență semnificativă în GFR sau ERPF între BMT sau în timpul urmăririi între cele două grupuri.

BMT alogen

Comparația funcției renale între grupuri înainte de BMT

Înainte de transplant, 67 de pacienți cu afecțiuni maligne hematologice aveau GFR mai scăzut decât martorii (108 ± 33 vs 116 ± 11 ml/min la 1,73 m2, P = 0,02, Figura 1), dar valoarea medie a GFR din acest grup era încă în intervalul normal gama, cum ar fi ERPF mediu (590 ml/min pe 1,73 m2). GFR-urile medii din celelalte două grupuri (anemie aplastică și boli non-maligne) au fost de 114 ± 38 și 130 ± 50 ml/min pe 1,73 m2. De asemenea, nu a existat nicio diferență în ERPF mediu între aceste grupuri (574 și 587 ml/min pe 1,73 m2) și martori (611 ± 89 ml/min pe 1,73 m2).

Valorile GFR înainte de BMT. Parcele de cutii cu valori medii, percentilele 25 și 75 și percentilele 10 și 90. Schițele sunt valorile subiecților de control ± 2 sd

Imagine la dimensiune completă

Modificări ale funcției renale înainte de BMT la 1 an după BMT au fost studiate la 59 de pacienți cu ambele ocazii

Atât GFR cât și ERPF au fost semnificativ reduse la 1 an după BMT comparativ cu pre-BMT (P

GFR și ERPF înainte și la un an după BMT. GFR ( A ) și ERPF ( b ) la pacienții cu tumori maligne hematologice, anemie aplastică și boli non-maligne care au fost examinați înainte și 1 an după BMT. Sunt date valorile medii cu intervale de încredere de 95%. Schițele sunt valorile subiecților de control ± 2 sd

Imagine la dimensiune completă

Modificări ale funcției renale în timp

Atât GFR cât și ERPF au scăzut semnificativ la 1 an după BMT (Figurile 3a și b). Înainte de BMT, valoarea medie a GFR la 112 pacienți a fost de 114 ± 39 ml/min pe 1,73 m2 și ERPF mediu (105 pacienți) a fost de 586 ± 222 ml/min pe 1,73 m2. La un an după BMT, valoarea medie a GFR (91 de pacienți) a fost de 85 ± 26 ml/min/1,73 m2, iar media ERPF (87 de pacienți) a fost de 508 ± 189 ml/min/1,73 m2. Media GFR la 1 an după BMT a diferit, de asemenea, de media grupurilor de control (P2 .

GFR și ERPF după BMT alogenă: modificări ale GFR ( A ) și ERPF ( b ) peste orar. Numărul de pacienți la fiecare punct de timp este indicat deasupra axei x. Schițele sunt valorile subiecților de control ± 2 sd. Sunt date valorile medii cu intervale de încredere de 95%.

Imagine la dimensiune completă

La trei ani de la transplant, s-a observat o recuperare ușoară, dar semnificativă statistic, a GFR după un declin inițial (P = 0,04), după care a rămas stabil (Figura 3a). Insuficiența renală a fost raportată la 31% dintre pacienți la 3 ani după BMT, la 11% dintre pacienți la 7 ani după BMT și 23% dintre pacienți la 10 ani după BMT.

Comparația funcției renale între grupurile de diagnostic după BMT

A existat o diferență în GFR, dar nu în ERPF, între pacienții cu tumori maligne hematologice și pacienții cu non-tumori în toate momentele. La pacienții cu tumori maligne hematologice, RFG a fost semnificativ mai scăzut decât la pacienții cu boli non-maligne (P = 0,01) (Figura 4).

GFR se modifică în timp în diferite grupuri de diagnostic. Schițele sunt valorile subiecților de control ± 2 sd. Sunt date valorile medii cu intervale de încredere de 95%. Numărul de pacienți la fiecare punct de timp este indicat deasupra axei x (N = boli non-maligne, A = anemie aplastică și H = malignități hematologice).

Imagine la dimensiune completă

Efectul TBI asupra funcției renale la pacienții după BMT alogenă

Majoritatea (169) pacienți au fost tratați cu BMT alogenă. Dintre acestea, statutul de TBI a fost disponibil în 168 de cazuri. O sută cincisprezece pacienți (68%) au primit TBI (grup TBI +) și 53 pacienți (32%) nu au primit (grup TBI). Nu a existat nicio diferență semnificativă în GFR sau ERPF între grupurile TBI- și TBI + înainte de BMT. După BMT, atât GFR cât și ERPF au fost reduse în ambele grupuri comparativ cu valorile anterioare (P

Efectul TBI asupra GFR: A ) modificări ale RFG în timp la toți pacienții cu sau fără TBI. Numărul de pacienți la fiecare punct de timp este indicat deasupra axei x . b ) Modificările GFR la acești 19 pacienți TBI - și 24 TBI + au fost examinați în mod repetat în toate momentele. Sunt date valorile medii cu intervale de încredere de 95%. Schițele sunt valorile subiecților de control ± 2 sd

Imagine la dimensiune completă

Influența tipului de donator asupra funcției renale

În niciun moment nu a existat nicio diferență în GFR sau ERPF între tipurile de donatori (atribuit vs. nepotrivit).

Influența GVHD acută asupra funcției renale

Pacienții au fost împărțiți în două grupe în funcție de gradul de GVHD acut: grupul 1: gradul de GVHD 0 - I (n = 135); grupa 2: GVHD gradul II-IV (n = 22). În al treilea grup, gradul nu a fost cunoscut (n = 30). Nu s-a găsit nicio diferență în GFR sau ERPF între aceste grupuri în orice moment (P = 0, 74).

discuţie

GFR a fost evaluat prin metoda de eliminare a inulinei, care este considerată standardul aur. 22 Majoritatea studiilor anterioare privind funcția renală după BMT se bazează pe evaluarea nivelurilor serice de creatinină 15, 23 sau pe predicția GFR din nivelurile serice de creatinină folosind formulele 9, 10, 17, 18, 24, 25 sau prin estimarea GFR pe baza clearance endogen.creatinina. 26 GFR a fost măsurat numai prin metode mai precise, cum ar fi 51Cr-EDTA 16, 27 și clearance-ul unic al inulinei în mai multe studii. 28 În acest studiu, raportăm modificări ale funcției renale după BMT care au fost detectate printr-o metodă de eliminare a inulinei care implică o tehnică de perfuzie continuă.

Am constatat scăderi semnificative ale GFR și ERPF la compararea datelor înainte de BMT și la 1 an după BMT. Reducerea a rămas constantă pe parcursul celor 10 ani de urmărire. Patruzeci și unu la sută dintre pacienții studiați au avut insuficiență renală (GFR 29 când s-a raportat o reducere semnificativă a numărului de pacienți cu LLA și LAM la 1 an după BMT. Patzer și colab. 28 au raportat o scădere semnificativă a GFR la 1 an după celula stem hematologică transplant (HSCT), care era încă la locul său. interval normal și care a rămas neschimbat timp de 2 ani după HSCT, Kist-van Holthe și colab. 10 au raportat, de asemenea, că valoarea medie a GFR a scăzut (de la 110 la 85 ml/min/1,73 m 2) La 1 an după BMT, dar după primul an, nu a mai existat un declin.

Insuficiența renală cronică este o complicație cunoscută a BMT. S-a raportat că disfuncția renală subclinică este frecventă; S-a raportat că 56% dintre pacienți au avut o scădere> 20% a GFR în timpul urmăririi pe termen lung după BMT. 17 Am găsit rezultate similare ca la pacienții noștri, 54% au avut o scădere a GFR de> 20% la 7 ani după BMT. S-a raportat că în prezent 5-28% dintre supraviețuitorii BMT pe termen lung dezvoltă disfuncție renală cronică. 10, 14, 15, 23, 24, 25, 28 Acest lucru este în concordanță cu rezultatele noastre atunci când am constatat că 11% dintre pacienți aveau GFR 10, 30 Conform unor rapoarte, există o corelație între insuficiența renală acută și cronică după BMT. 9, 10 Cu toate acestea, câțiva alți autori nu au descoperit că leziunea renală acută prezice insuficiența renală cronică. 15, 16, 28

Există mai mulți factori de risc pentru dezvoltarea afectării cronice a rinichilor după BMT. În primul rând, funcția renală poate fi afectată înainte de BMT, deoarece majoritatea pacienților cu tumori maligne vor fi expuși la chimioterapie potențial nefrotoxică, antibiotice sau fungostatice. 15, 24, 26, 27, 28, 31 Acest lucru ar putea explica GFR redus găsit la pacienții noștri cu tumori maligne hematologice. Cu toate acestea, leziunile renale se pot dezvolta după BMT, chiar dacă funcția renală se încadra în limite normale înainte de eveniment. 13 În al doilea rând, BMT este asociat cu mai mulți factori care pot dăuna funcției renale.

Pentru a evalua dacă chimioterapia condiționată este implicată în insuficiența renală, am analizat efectul CY asupra regimului de condiționare. CY este utilizat în mod obișnuit în condiționare, dar nu sunt disponibile date despre efectul său asupra funcției renale. 25 Nu am găsit nicio corelație între utilizarea CY și dezvoltarea leziunii renale cronice.

S-a demonstrat că disfuncția renală după BMT alogenă este puternic asociată cu prezența GVHD acută sau cronică. 25 Prin contrast, Kist-van Holthe și colab. 10 au găsit un efect benefic al GVHD asupra funcției renale la pacienții cu BMT. La pacienții noștri, nu am găsit nicio diferență în dezvoltarea afectării renale cronice între cazurile fără sau cu GVHD acut foarte ușor în comparație cu cazurile cu GVHD acut semnificativ clinic. Leblond și colab. 17 și Borg și colab. De asemenea, 23 nu au găsit nicio asociere între GVHD și disfuncția renală tardivă.

Leblond și colab. 17 nu au găsit o diferență semnificativă în GFR sau ERPF între pacienții care au suferit BMT alogenă și care nu au primit ciclosporină A (CsA) timp de cel puțin 6 luni. Van Why și colab. 15 au constatat că 50% dintre pacienții care au primit CsA timp de 60 de zile au dezvoltat insuficiență renală. Noel și colab. 31 a indicat faptul că utilizarea CsA contribuie semnificativ la incidența insuficienței renale acute, dar că nefrotoxicitatea cronică a CsA este rară, deoarece CsA este de obicei eliminată după 6 luni. Nu am efectuat nicio analiză pentru CsA, deoarece aproape toți pacienții au fost tratați cu CsA și, în majoritatea cazurilor, au fost luați la 9-12 luni. Acest lucru poate explica creșterea ușoară a GFR între 1 și 3 ani după BMT.

Leblond și colab. 17 au raportat că GFR a fost semnificativ mai scăzută în grupul lor alogen BMT decât în ​​grupul autolog pe parcursul a 2 ani de urmărire. Nu am găsit nicio diferență în acest sens. Grupul autolog al BMT a inclus un grup eterogen de diagnostice, cu excepția tumorilor solide (neuroblastom, rabdomiosarcom), inclusiv cele pentru care auto-BMT nu mai este utilizat în general (LLA, LMA, limfom).

În concluzie, la pacienții noștri pediatrici, regimul de condiționare a TBI a fost un factor de risc pentru dezvoltarea afectării renale cronice după BMT. Nu am găsit nicio corelație între dezvoltarea insuficienței renale cronice și tipul de BMT, prezența GVHD acută, CY în regimul de condiționare sau tipul de donator. În studiul nostru, testele funcționale glomerulare au fost efectuate prin metoda „standardului aurului” folosind o perfuzie continuă de inulină și PAH. Cu toate acestea, aceste metode nu sunt de obicei disponibile în practica clinică și, prin urmare, pot fi utilizate alte metode, cum ar fi eliminarea iohexolului sau metode de izotop, cum ar fi 99mTc-DTPA sau 51Cr-EDTA. O altă metodă de monitorizare a funcției rinichilor poate fi (eșantion simplu de sânge) cistatina C. Pacienții cu cel mai mare risc de insuficiență renală pe termen lung sunt cei care sunt transplantați pentru tumori maligne hematologice și în special cei care sunt tratați cu TBI. Scăderea GFR este de obicei detectată la 1 an după transplant și rămâne relativ stabilă. De aceea, recomandăm efectuarea unui test al funcției renale înainte de transplant și la 1 an după BMT. Dacă GFR este redus semnificativ clinic, evaluarea poate fi repetată după 1-3 ani.