Boala hepatică cronică este asociată cu modificări complexe în hemostaza și hemograma pacientului. Deși aceste modificări nu se numără printre bolile hematologice primare, aproape fiecare hematolog intră în contact cu această problemă, fie în contextul diagnosticului diferențial, fie în consultarea pregătirii înainte de intervenția chirurgicală invazivă. În acest context, este, prin urmare, important să informați publicul profesionist cu privire la o nouă viziune - s-ar putea spune revoluționară - a hemostazei în bolile hepatice.
Ficatul joacă un rol important în sistemul hemostatic, datorită faptului că majoritatea proteinelor din sistemul hemostatic sunt formate în hepatocite. Rezultă că afecțiunile hepatice care conduc la dezvoltarea fibrozei hepatice și ulterior ciroză înseamnă dezvoltarea modificărilor în întregul sistem hemostatic și afectează hemostaza primară, hemostaza secundară și modificările sistemului fibrinolitic. Aceste modificări au fost asociate în mod tradițional cu frica crescută de sângerare în timpul procedurilor invazive de zeci de ani, iar pacienții au fost adesea supuși unei pregătiri preoperatorii. Aceste preocupări au rezultat din rezultatele testelor de coagulare convenționale cu prelungirea tipică a timpului de protrombină (PT) și a timpului de tromboplastină parțială activată (aPTT), precum și din trombocitopenia frecventă și evenimentele de sângerare observate la pacienții cu ciroză hepatică.
Astăzi știm că percepția tradițională a hemostazei în ciroză hepatică este depășită de o nouă viziune a hemostazei în echilibru, denumită în literatura engleză drept „hemostaza reechilibrată”. Faptul că hemostaza în ciroza hepatică este „reechilibrată” provine din faptul că afectarea hepatocitelor nu numai că reduce sinteza majorității factorilor de coagulare, dar reduce și sinteza inhibitorilor de coagulare a sângelui. În contrast, activitatea FVIII și a factorului von Willebrand este ridicată. La nivelul sistemului fibrinolitic sunt afectate și procesele pro și antifibrinolitice, care pot duce la echilibru la nivelul fibrinolizei. Deoarece acestea sunt schimbări complexe în întregul sistem hemostatic, acestea nu pot fi conținute prin măsurarea testelor de coagulare utilizate în mod obișnuit, cum ar fi PT și aPTT.
Modificări ale hemostazei la pacienții cu afecțiuni hepatice cronice
Pe de altă parte, la pacienții cu afecțiuni hepatice cronice, observăm o creștere semnificativă a unor factori de coagulare care nu sunt sintetizați în hepatocite. Merge în primul rând pentru a crește nivelurile factorului FVIII și von Willebrand. Cauza creșterii lor este multifactorială (2, 15). Scăderea nivelului FVIII la pacienții cu boală hepatică cronică poate indica dezvoltarea coagulării intravasculare diseminate (15). O prezentare generală a modificărilor sistemului hemostatic este prezentată în Tabelul nr. 1.
Schimbările de mai sus ale sistemului hemostatic reprezintă un complex dinamic de interacțiuni reciproce. Testele de laborator utilizate în mod obișnuit în practică (PT, aPTT) reflectă în principal activitatea factorilor procoagulanți și măsoară doar timpul până la începerea procesului de coagulare. Se pare că sunt insuficiente, deoarece nu pot conține modificări complexe ale sistemului hemostatic în ciroza hepatică.
Testele capabile să monitorizeze capacitatea totală de coagulare sunt numite teste globale și includ teste de tromboelastografie și de generare a trombinei. Aceste teste sunt capabile să măsoare cursul întregului proces de coagulare a sângelui, reflectând raportul dintre acțiunea factorilor procoagulanți și anticoagulanți. Astfel sunt capabili să detecteze o tendință către o stare hipo- sau hipercoagulabilă (10).
Testul de generare a trombinei (TGT) prin măsurarea potențialului de trombină endogenă (ETP) a arătat că pacienții cu boli hepatice cronice sunt capabili să genereze trombină în același mod ca populația sănătoasă, spre deosebire de prelungirea PT și aPTT (5). Prin urmare, în contextul acestor cunoștințe, putem vorbi asupra hemostazei reechilibrate la pacienții cu afecțiuni hepatice cronice datorate alterărilor proceselor pro- și antihemostatice, atât la nivelul hemostazei primare, hemostazei secundare, cât și în cadrul sistemului fibrinolitic. O constatare importantă din punct de vedere clinic este că gradul de trombocitopenie este mai semnificativ în generarea trombinei decât concentrația factorilor de coagulare singuri (5).
Listat cu toate acestea, echilibrul hemostaseologic în ciroza hepatică este fragil și are rezerve compensatorii mai mici. Poate trece cu ușurință atât la partea sângerării, cât și la partea trombozei din cauza condițiilor de sănătate asociate (Figura 1) (1). Faptul rămâne că 20% dintre pacienții cu ciroză hepatică datorată sângerărilor invazive (19) și al doilea fapt este că pacienții cu ciroză hepatică au și complicații trombotice, care rezultă, printre altele, din starea hipercoagulabilă în care duce ciroză hepatică.
Situații de sângerare în afecțiunile hepatice cronice
Deși PT se prelungește mult mai semnificativ în insuficiența hepatică acută (datorită unui deficit mai sever al factorului de coagulare) decât în insuficiența cronică, sângerarea spontană este raportată la mai puțin de 5% (1). Una dintre cele mai semnificative sângerări este sângerarea de varice esofagiene, care este cauzată de anomalii vasculare locale și de o creștere a presiunii în circulația splanchnică, mai degrabă decât de modificări ale sistemului hemostatic.
Motivele pentru care pacienții cu boli hepatice cronice sângerează se datorează perturbării unui echilibru mai puțin stabil în sistemul hemostatic. Deplasarea acestui echilibru către sângerare poate declanșa insuficiență renală sau infecție bacteriană, care sunt considerate a fi situații de risc semnificative pentru sângerare. Alte cauze ale sângerării sunt hipertensiune portală și disfuncție endotelială (1, 3). Hipertensiunea portală este raportată a fi un factor major de risc pentru sângerare la pacienții cu ciroză hepatică (18).
Trebuie subliniat faptul că gestionarea sângerărilor la pacienții cu boli hepatice cronice este solicitantă, nu există recomandări profesionale generale, este discutată necesitatea administrării profilactice a ČZP și KKF și se recomandă prudență și moderare în aplicarea lor (1, 3, 6).
Situații trombotice în boli hepatice cronice
Opinia tradițională conform căreia pacienții cu boli hepatice cronice tind să hipocoaguleze din cauza PT și aPTT prelungite, că sunt „auto-anticoagulate” și, astfel, protejați de complicațiile trombotice devine un mit. Rezultatele studiilor clinice, noile descoperiri privind hemostaza și experiența practică indică faptul că pacienții cu ciroză hepatică au evenimente trombotice. După cum s-a menționat mai sus, ciroza hepatică progresivă duce în timp la manifestarea unei afecțiuni protrombotice (18). În combinație cu alte afecțiuni protrombotice congenitale sau dobândite, aceste circumstanțe pot duce la situații trombotice.
1. Tromboembolism venos (TEV)
Incidența TEV la pacienții cu boli hepatice cronice este raportată a fi relativ variabilă, 0,5% - 1,87 - 6,3% (3). În evaluarea riscului relativ de TEV la pacienții cu afecțiuni hepatice cronice, găsim concluzii contradictorii. (3). Cu toate acestea, în 2009 a fost publicat un amplu studiu al populației care arată aproximativ riscul de două ori de a dezvolta TEV la pacienții cu afecțiuni hepatice cirotice și necirotice comparativ cu populația sănătoasă. Interesant, nu s-a observat nicio diferență între boala hepatică cirotică și cea necrotică în ceea ce privește riscul pentru TEV (16). NAFLD a fost evaluat ca factor de risc pentru TEV (3, 16).
Pacienții cu boli hepatice cronice nu sunt protejați împotriva trombozei în sistemul venos și embolizarea ulterioară. Este necesar să fie conștienți de acest lucru în special în legătură cu factori de risc în general cunoscuți, cum ar fi imobilitatea, procedurile chirurgicale, spitalizările de lungă durată, prezența unei boli oncologice sau apariția afecțiunilor trombofile congenitale.
2. Tromboza venei porte (TVP)
Incidența TVP la pacienții cu ciroză hepatică este descrisă diferit, în funcție de metoda de examinare. Studiile angiografice mai vechi descriu incidența TVP 0,6%, examenele ultrasonografice 4,4%, tomografia computerizată sau examinările prin rezonanță magnetică 10-12%. Incidența TVP la pacienții cu ciroză hepatică care așteaptă transplantul este raportată a fi de 15% și, conform rezultatelor autopsiei, a ficatului explantat, a fost raportată a fi de până la 36%. (7).
Fluxul sanguin încetinit către vena portală (VP) datorită remodelării parenchimului hepatic în ciroză hepatică cu dezvoltarea rezistenței vasculare este considerat a fi un factor de risc major pentru TVP (6, 7, 8). Sângele stagnant în VP și hipoxia ulterioară determină activarea celulelor endoteliale și inițiază formarea cheagurilor de sânge (7). Dintre trombofilii congenitale, asocierea TVP și prezența unei mutații în gena protrombinei G20210A par a fi semnificative (1, 6, 7, 8, 11). Prezența mutației protrombinei G20210A în TVP la pacienții cirotici este raportată în 34,8% din cazuri, în timp ce apariția mutației FV Leiden este raportată în 13% (13). În legătură cu TVP în ciroza hepatică, frecvența mutației MTHFR C677T în starea homozigotă este adesea descrisă ca 43,5% (13). Trebuie subliniat faptul că mutația MTHFR C677T este frecventă în populație și capătă semnificație clinică numai cu niveluri de homocisteină crescute dovedite.
Neoplasmele mieloproliferative (MPN) sunt asociate cu un risc crescut de complicații trombotice, în special cele atipic localizate. Prezența MPN în televizoarele necirotice, fără semne de altă afecțiune malignă, este raportată în 37% din cazuri (9). La TVP la pacienții cu ciroză hepatică, prezența izolată a mutației JAK2 V617F asociată cu MPN este detectată în intervalul 17-35%, fără alte manifestări clinice ale MPN. Nu se cunoaște adevărata prevalență a MPN în TVP la pacienții cu ciroză (12).
Alți factori de risc pentru TVP în afecțiunile hepatice cronice sunt inflamația abdominală (diverticulită, pancreatită, colangită, boli inflamatorii intestinale), în special splenectomia (7, 8). Incidența TVP în carcinomul hepatocelular este de 44% (9), deci este un factor de risc semnificativ. Cu toate acestea, incidența TVP crește odată cu gradul de afectare a ficatului, evaluat de scorul Child-Pugh (3, 12), care se corelează cu constatarea că în cazul cirozei progresive se dezvoltă o stare protrombotică.
TVP duce la un risc crescut de sângerare necontrolată de la varicele esofagiene, progresia acestuia către vena mezenterică superioară este asociată cu riscul de ischemie intestinală și infarct intestinal, progresia intrahepatică provoacă apoptoză hepatocitară și contribuie la progresia fibrozei hepatice (3, 6) . TVP agravează mortalitatea în primul an după transplant hepatic (3, 4, 7, 8), dar nu este o contraindicație pentru această procedură. Consecințele clinice grave ale TVP sunt motivul pentru care necesitatea tratamentului său optim a fost discutată în ultimii ani.
3. Ocluziile arteriale în bolile hepatice
Opinia că pacienții cu afecțiuni hepatice cronice au o apariție rară de ocluzii cardiovasculare devine, de asemenea, învechită. Pacienții cu NAFLD au riscul de două ori al evenimentelor coronariene comparativ cu populația sănătoasă (4, 6, 14). Etiologic, este implicată interacțiunea cu factori de risc, cum ar fi dislipidemia, diabetul, hipertensiunea și sindromul metabolic. Pacienții cu NAFLD suferă de obicei de obezitate și acest lucru este asociat cu fibrinoliza încetinită, un grad de rezistență a trombocitelor la terapia antiplachetară și activarea crescută a trombocitelor (6). O concluzie similară a fost găsită și în ciroza cauzată de afectarea alcoolică a ficatului (6).
Pe măsură ce numărul pacienților cu NAFLD crește, crește și numărul pacienților cu ocluzie coronariană sau cerebrovasculară care au nevoie de terapie antiplachetară, în special în terapia intervențională cu plasarea stentului în arterele coronare.
4. Fibroza hepatică
Bolile hepatice cronice duc treptat la dezvoltarea fibrozei hepatice, care este cauzată de interacțiunea factorilor genetici și de mediu. Una dintre ele este coagularea. Există două teorii care descriu relația dintre fibroza hepatică și starea protrombotică. Prima teorie se bazează pe prezența microembolismelor în ramurile venei porte datorită trombozei sale. Microembolizările duc la ischemie locală, necroză și fibroză ulterioară a parenchimului hepatic.
A doua teorie se bazează pe activarea directă a celulelor stelare de către trombină și FX activat (FXa) printr-un grup de receptori activați cu protează (PAR). Expresia PAR pe celulele stea crește odată cu gradul de afectare a ficatului. După activare, celulele stea se transformă în celule asemănătoare miofibroblastelor și sunt responsabile pentru procesele de reparații ale ficatului deteriorat care duc la fibroză. Această teorie este susținută de constatarea că pacienții cu hepatită virală C (VHC) și mutație concomitentă FV Leiden (stare trombofilă congenitală) prezintă un risc de 3 ori mai mare de progresie a fibrozei, în timp ce pacienții cu hemofilie (tulburare de sângerare congenitală) și VHC au fibroza progresivă mai lentă (1, 2, 3, 4). Administrarea antagoniștilor PAR1 la rozătoare încetinește progresia fibrozei. Mai multe studii indică un curs mai lent de fibroză indusă chimic la rozătoare atunci când se administrează heparină cu greutate moleculară mică (LMWH) sau antagoniști ai vitaminei K (VKA) (2, 3). Aceste observații indică o relație directă între generarea de trombină și progresia fibrozei.
E. Villa și coautorii au raportat o relație pe termen lung între administrarea pe termen lung a LMWH într-o doză profilactică la pacienții cu ciroză hepatică cu o incidență redusă a trombozei VP, dar și cu o creștere a timpului până la decompensarea cirozei (20 ). Scopul studiilor clinice este de a evalua efectul tratamentului antitrombotic asupra dezvoltării fibrozei la pacienții cu afecțiuni hepatice cronice (2, 4).
Concluzie
Pacienții cu ciroză hepatică au o generație conservată de trombină, hemostaza lor este în echilibru, deoarece la populația sănătoasă, odată cu progresia bolii poate exista chiar o tendință spre o stare protrombotică. În contextul noilor descoperiri, ciroza începe să fie denumită o afecțiune trombofilă. Pacienții cu ciroză nu sunt protejați de evenimentele trombotice din sistemul arterial sau venos. Tromboza VP necesită o atenție specială, deoarece are consecințe clinice grave. De asemenea, este important să rețineți că progresia fibrozei hepatice poate fi legată de o stare hipercoagulabilă indusă de modificările sistemului hemostatic în boala hepatică cronică progresivă.
Opinia tradițională conform căreia pacienții cu ciroză hepatică sângerează din cauza modificărilor hemostazei devine o dogmă învechită. Sângerarea este asociată în principal cu dezvoltarea insuficienței renale, a infecției bacteriene și a hipertensiunii portale. La întrebarea cu privire la modul de gestionare a pregătirii unui pacient pentru riscul de sângerare nu se răspunde clar. Cu toate acestea, este clar că pregătirea hematologică intensivă înainte de procedurile invazive poate fi contraproductivă și abordarea „așteptați și vedeți” poate părea rațională. De asemenea, se recomandă stratificarea pacienților cu risc cu ciroză hepatică (antecedente de sângerare, tromboză, gradul de invazivitate al procedurii) și gestionarea sângerării în timpul procedurii invazive utilizând teste globale de coagulare (TEG).
Din punctul de vedere al afecțiunii protrombotice cu consecințe clinice (evenimente ocluzive, progresia fibrozei hepatice), tratamentul antitrombotic pare a fi benefic, în prezent este mult discutat. Pacienții cu ciroză hepatică nu trebuie excluși din utilizarea preventivă sau curativă a medicamentelor antitrombotice. Indicarea și dozarea lor trebuie să țină cont de calea lor metabolică, de depistarea varicelor esofagiene, de prezența insuficienței renale și de gradul de trombocitopenie.