Sarcina este o perioadă dificilă pentru sistemul hemostatic. Hemostaza interferează cu procesul de implantare și placentare a blastocistului. Menține un flux sanguin optim către placentă, asigură o coagulare rapidă și adecvată în timpul nașterii. Multe proteine de coagulare sunt exprimate la începutul dezvoltării embrionare și joacă un rol în afara coagulării și afectează proliferarea și diferențierea celulelor. Trombofilia congenitală și dobândită sunt considerate un factor de risc pentru insuficiența reproductivă și complicațiile sarcinii. Cu toate acestea, există o lipsă de dovezi puternice pentru o asociere a rezultatelor adverse ale sarcinii cu trombofilia în timpul sarcinii.
Modificări ale hemostazei în timpul sarcinii fiziologice
Sarcina este însoțită de un potențial crescut de coagulare, scăderea potențialului anticoagulant și scăderea fibrinolizei, deci această afecțiune poate fi definită ca o afecțiune protrombotică. Modificările hemostazei vizează a) prevenirea sângerării în momentul implantării și nașterii trofoblastelor, b) fluxului optim de sânge către placentă, menținerea fluxului laminar în spațiul interilos, c) prevenirea scurgerilor de lichid amniotic și reducerea sângerărilor obstetricale. hemostaza în timpul sarcinii fiziologice sunt Tabelul nr. 1.
Sistem de coagulare
Concentrațiile factorilor de coagulare VII, VIII, IX, X, XII, fibrinogen și factorul von Willebrand (vWF) sunt semnificativ crescute pe parcursul sarcinii. Protrombina și factorul V sunt neschimbate. Factorul XIII este crescut în stadiul incipient al gestației, scăzând treptat la 50% în momentul nașterii. Scăderea factorului XI se datorează, probabil, creșterii consumului și/sau unei scăderi fiziologice, ca un contrabalans al creșterii altor factori de coagulare. (1) În timpul sarcinii fiziologice, producția de trombină este crescută, iar trombocitele prezintă o tendință crescută de agregare in vitro după administrarea agoniștilor. Efectul trombocitelor activate asupra placentării este diferit de funcția lor hemostatică. Trombocitele materne de pe suprafața trofoblastului endovascular activat de matricea extracelulară eliberează factori solubili, prin care promovează migrația și diferențierea trofoblastului extravilos. Aceștia susțin infiltrarea trofoblastului în arterele spirale și contribuie astfel la remodelarea fiziologică a vaselor de sânge. (2, 3) Capacitatea fibrinolitică totală este redusă în timpul sarcinii, dar se normalizează rapid după naștere.
Inhibitori ai coagulării
Heparina cofactor II și alfa-1-antitripsina sunt crescute. Trombomodulina (TM) este crescută continuu pe tot parcursul sarcinii, cu un declin rapid după naștere. Nivelul PS liber este redus și scăderea semnificativă a acestuia se produce în timpul operației cezariene și în timpul infecției. Peste 50% din sarcinile fiziologice dezvoltă rezistență la proteina C activată (rezistență la APC) din săptămâna 20. Se consideră că modificările concentrației inhibitorilor naturali servesc la menținerea echilibrului coagulării și fibrinolizei. Inhibitorul căii țesuturilor (TFPI) reglează nivelurile factorului tisular (TF) și hemostaza placentară locală. TFPI este prezent și în lichidul amniotic. Nu se știe încă dacă are un rol doar în coagulare sau este, de asemenea, legat de dezvoltarea embrionară.
Inhibitorul activatorului plasminogenului de tip 1 (PAI-1) eliberat din celulele endoteliale și din placentă crește de 3-4 ori în ultima fază a sarcinii. PAI tip 2 (PAI-2), a cărui sursă primară este placenta (celulele viloase), este detectată în plasmă în primul trimestru de sarcină, concentrația sa crește treptat și atinge valorile maxime (160 mg/l) în timpul naştere. Inhibitorul de fibrinoliză activat cu trombină (TAFI) este crescut în al treilea trimestru de sarcină. (4)
Modificări ale circulației uteroplacentare
Dezvoltarea placentară normală și circulația fetomaternă adecvată sunt esențiale pentru succesul sarcinii. Vasele placentare (pe partea mamei sau a fătului) sunt structuri dinamice care sunt deteriorate semnificativ în cazurile de placentație anormală și invazie trofoblastă. Trofoblastul are proprietățile celulelor endoteliale și poate regla gradul de activare a cascadei de coagulare în spațiul interilos. Celulele trofoblaste exprimă heparan sulfat, PC, PZ pe suprafața lor, care servește ca anticoagulant și care menține fluxul sanguin laminar prin spațiul interilos. Spre deosebire de celulele endoteliale din alte organe, trofoblastul prezintă în continuare izoforma activă a placentei TF. Această izoformă are o afinitate mai mare pentru factorul VIIa și poate duce la activarea crescută a cascadei de coagulare. Unul dintre procesele patologice majore observate în toate complicațiile sarcinii este tromboza și anomaliile vasculare ale placentei la interfața fetomaternală. (5, 6)
Modificări ale hemostazei și complicații ale sarcinii
Hemostaza este o parte importantă a sistemelor de apărare ale corpului, care sunt activate de diferite mecanisme fiziopatologice diferite ca răspuns la diferiți stimuli și este implicată în patogeneza complicațiilor sarcinii (preeclampsie, întârziere fetală intrauterină, naștere mortală, naștere prematură, drenaj prematur al lichidului amniotic) . Activarea crescută a coagulării și creșterea generării de trombină contribuie la dezvoltarea leziunilor trombotice în circulația uteroplacentară. Se crede că creșterea trombinei este rezultatul mai multor mecanisme: 1. sângerări deciduale (hemoragii) cu formare de cheaguri retro-placentare, 2. infecție/inflamație a lichidului amniotic, 3. răspuns crescut inflamator sistemic matern, 4. deficiență de proteine anticoagulante.
În timpul sarcinii, trombina afectează multe sisteme: 1. stimulează secreția metaloproteinazei matriciale (MMP) din celulele zecimale, care poate degrada matricea extracelulară a membranei corioamniotice, 2. activează miometrul și contracțiile uterine, care pot duce la naștere prematură, 3. are un efect inhibitor asupra producției de celule endoteliale TFPI, 4. în complex cu TM și sistemul PC, controlează creșterea și supraviețuirea celulelor trofoblaste și menține proprietățile anticoagulante ale celulelor placentare. Creșterea producției de trombină este implicată în patogeneza complicațiilor sarcinii. (7)
Placenta (sinciotrofoblastul) este o sursă bogată de TF, al cărui nivel este reglat pentru a asigura un echilibru între TF cu efect procoagulant și TFPI cu efect anticoagulant. Inhibarea insuficientă a TF afectează implantarea, activează hemostaza placentară, crește activitatea procoagulantă locală, care afectează negativ dezvoltarea embrionilor. Dezechilibrul TF-TFPI este implicat în patogeneza complicațiilor sarcinii. (8) Proteoglicanii (PG) exprimați în placentă au proprietăți anticoagulante, antiinflamatorii și proangiogene. Scăderea expresiei PG crește producția de trombină placentară, care afectează negativ angiogeneza și răspunsul inflamator la femeile cu preeclampsie și întârziere fetală intrauterină.
Disfuncția endotelială cu hipercoagulare este cauza microtrombilor intravasculari. Ischemia se dezvoltă, stresul oxidativ se apropie și disfuncția endotelială se adâncește. Acest cerc vitiosus menține tromboza în circulația uteroplacentară. Acest lucru duce la leziuni placentare care sunt observate la femeile cu complicații ale sarcinii (preeclampsie, abruptie placentară, IURP, naștere mortală). În patogeneza complicațiilor sarcinii, disfuncția endotelială este mai importantă decât trombofilia congenitală. (9, 10)
Complicațiile sarcinii, cum ar fi preeclampsia, întârzierea fetală intrauterină, nașterea mortală, abruptia placentară, scurgerea prematură a lichidului amniotic sunt manifestări clinice ale mai multor procese patologice (infecție, inflamație, tromboză, boli endocrine, factori imunologici, genetici, de mediu), prezentă în toate complicațiile sarcinii.
Trombofilia congenitală și complicațiile sarcinii
Rolul trombofiliei în complicațiile sarcinii face obiectul discuțiilor și al punctelor de vedere controversate. Majoritatea femeilor cu trombofilie au o sarcină fiziologică. Un procent ridicat de femei cu complicații de sarcină au trombofilie, dar puterea generală a dovezilor este slabă (Tabelul 2). Dovezile directe ale asocierii se referă la o prevalență ridicată a trombofiliei la femeile cu complicații ale sarcinii și dovezile indirecte se bazează pe constatări de laborator și histologice: activarea coagulării, creșterea complexului trombină-antitrombină, niveluri crescute de tromboxan, niveluri scăzute de prostaciclină, stimulare endotelială și endotelială stimulare./infarct placentar, tromboză a arterelor interilare, spirale. Cu toate acestea, aceste modificări nu sunt specifice, sunt și la femeile fără trombofilie. Complicațiile sarcinii sunt aproape întotdeauna asociate cu leziuni ischemice, infarct placentar și tromboză vasculară placentară. Cauza este o tulburare a circulației uteroplacentare, a cărei etiologie este multifactorială, iar trombofilia este doar unul dintre factorii implicați în patogeneza acestor afecțiuni (11, 12, 13).
Hemostaza și eșecul implantării
O ipoteză a implantării embrionare nereușite după fertilizarea in vitro (FIV) are în vedere rolul trombofiliei congenitale și dobândite. Se crede că invazia vaselor materne ale sinciotrofoblastului poate fi afectată de tromboza locală la locul implantării, ducând la o perturbare a circulației uteroplacentare responsabile de eșecul implantării embrionului. Ciclurile de FIV nereușite se datorează multor factori, inclusiv trombogenității tehnologiei medicale datorită nivelurilor ridicate de estrogen-progestogen, prezenței factorilor de risc trombogen și predispoziției la coagulare intravasculară la femeile care necesită FIV. În timpul FIV apar modificări ale hemostazei. În special, stimularea hormonală a ovarelor, care este însoțită de niveluri crescute de vWF, FV, FVIII, fibrinogen, rezistență la APC, activitate scăzută a inhibitorilor de coagulare naturali. Mecanismul coagulării crescute și efectul său asupra FIV nu este clar. Relația dintre predispoziția la coagulare intravasculară și reproducerea asistată nereușită este în discuție. Se știe că femeile cu trombofilie prezintă un risc crescut de avorturi spontane și insuficiență recurentă a implantului.
Asocierea factorilor de risc trombogeni cu avorturile și insuficiența recurentă a implantului după FIV se datorează în principal apariției simultane a mai multor mutații trombogene și polimorfisme. (14, 15)
Hemostaza și preeclampsia
O teorie indică disfuncția endotelială și dezechilibrul hemostazei. Disfuncția endotelială duce la creșterea expresiei TF și la eliberarea crescută a radicalilor de oxigen și a factorilor antiangiogenici. Interacțiunea trombocitelor cu celula endotelială este afectată. Rezultatul este depozitele de fibrină, activarea locală a hemostazei pe celulele sincitiotrofoblaste, tromboza uteroplacentară, ischemia placentară și infarctul placentar. Modificările hemostazei și fibrinolizei includ expresia crescută a proteinelor procoagulante (inhibitor al activatorului plasminogenului - PAI, factor von Willebrand - vWF, fibronectină, trombomodulină), scăderea concentrației de proteine anticoagulante (AT, PC, PS), creșterea concentrației factorului VIII, creșterea trombinei de rotire -complexul antitrombinic (TAT), fragmentele 1 + 2 (F1 + 2), niveluri crescute de plasminogen și trombocitopenie. (16, 17, 18)
Întârziere fetală intrauterină (IURP)
Se consideră că hemostaza interferează cu procesul IURP. Angiostatina, o peptidă antiangiogenă generată din plasminogen, joacă un rol cheie. Constatările frecvente includ tromboza spațiului interilos, activarea trombocitelor perilitativ, activarea locală a hemostazei pe citotrofoblast și scăderea activității anticoagulante locale în funcția modificată a glicozaminoglicanilor în placentă.
Trombofilie dobândită și complicații ale sarcinii
Complicațiile vasculare placentare ale sarcinii cauzate de anticorpii antifosfolipidici (APA) duc la insuficiență placentară și includ preeclampsie, întârziere fetală intrauterină, naștere prematură, avorturi spontane înainte de a 10-a săptămână de sarcină și naștere mortală. Mecanismul de acțiune al APA este divers. APA afectează celulele endoteliale, apoptoza, funcția trombocitelor, sinteza prostaglandinelor, activitatea PC, PS, PZ, receptorul endotelial PC (ERPC), activarea complementului cu eliberarea ulterioară a factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α), medierea anexinei perturbarea A5 și incapacitatea acesteia să se lege de suprafața trofoblastului, provocând tromboză placentară, necroză și pierderi fetale. APA-urile inhibă, de asemenea, diferențierea și placentarea trofoblastelor. Sindromul antifosfolipidic este asociat cu tromboză vasculară placentară, vasculopatie de foioase, depozite de fibrină în spațiul intercilos și infarct placentar. (19, 20)
Concluzie
În ciuda noilor cunoștințe despre rolul hemostazei și al procesului de coagulare în timpul sarcinii, mecanismul exact responsabil pentru complicațiile sarcinii la femeile cu trombofilie nu a fost pe deplin elucidat. Se crede că factorii locali afectează coagularea, fibrinoliza și vasele placentare. Etiologia complicațiilor sarcinii este multifactorială, iar trombofilia, care potențează modificările hemostazei în timpul sarcinii, este doar unul dintre factorii de risc pentru complicațiile sarcinii.