Macroglobulinemia (WM) a lui Waldenström este o boală foarte rară, cu un tablou clinic divers. În cazuri tipice, afectează în principal măduva osoasă, ganglionii limfatici și splina (7 - 30%). Boala este incurabilă, dar are un prognostic relativ favorabil. Supraviețuirea mediană generală este mai mare de 10 ani.
În 1944, Ján Gosta Waldenström, medic suedez, a descris pentru prima dată cazul a doi pacienți care aveau sângerări nazale recurente, ganglioni limfatici măriți, trombocitopenie, sedimentare accelerată a eritrocitelor, creșterea vâscozității serice, creșterea celulelor limfoide în măduva osoasă și descoperiri normale. imagini osoase (13). Această descriere a devenit baza recunoașterii bolii pe care o numim acum macroglobulinemia lui Waldenström. Datorită incidenței scăzute a WM, aceasta a fost definită mult timp doar ca o boală cu prezența concentrațiilor crescute de imunoglobulină monoclonală IgM (M-IgM) (3).
Abia după clasificarea OMS din 2008 s-a definit baza histopatologică a acestei boli - limfomul limfoplasmocitar care se infiltrează în măduva osoasă, care produce M-IgM. În plus față de OMS, boala este abordată în principal de Atelierul internațional despre Macroglobulinemia Waldenström (IWWM), dar și de alții (3, 7).
Epidemiologie și etiologie
WM este o boală foarte rară, reprezentând aproximativ 1-2% din numărul total de tumori maligne hematologice. Nu avem date statistice privind incidența bolii în Slovacia.
Date SUA: Incidența ajustată la vârstă este de 3,4/milion de bărbați și 1,7/milion de femei (20). Date din Europa: 7,3/milion de bărbați și 4,2/milion de femei (9).
Incidența este mai mare în populația caucaziană decât în populația afro-americană. WM este o boală a persoanelor în vârstă. Vârsta medie la diagnostic este de 63-75 de ani.
Nu există o etiologie definitivă pentru dezvoltarea WM. S-au raportat factori de mediu, familiali, genetici și virali (18). S-a constatat că rudele de gradul întâi ale pacienților cu WM au un risc crescut de până la 20 de ori de a dezvolta WM (și, de asemenea, un risc crescut, dar mai mic pentru alte boli limfoproliferative B) (9). Dintre modificările genetice și epigenetice, cea mai semnificativă (până la 55% din cazuri) este ștergerea brațului lung al cromozomului 6. Această del 6q este asociată cu un prognostic mai slab, niveluri mai ridicate de beta-2-microglobulină și M-IgM, anemie și hipalbuminemie. WM asimptomatic cu del 6q progresează mai des către o formă simptomatică de WM care necesită tratament. Au fost descrise alte modificări citogenetice, dar nu sunt specifice pentru WM (del 13q, trisomia 4 și 8). Mutația MYD88 (gena de răspuns primar de diferențiere mieloidă 88) a fost detectată la până la 90% dintre pacienții cu WM. Proteina MYD88L265P mutată îmbunătățește supraviețuirea celulelor maligne. Testul MYD88 poate fi utilizat în diagnostic și prognostic, dar și în distingerea WM de alte gammopatii monoclonale IgM (7). În mod similar, prezența unei alte mutații - CXCR4 (WHIM) - poate avea o semnificație prognostică (8).
Cel mai semnificativ factor de risc pentru WM este gammopatia monoclonală cu semnificație neclară IgM (IgM-MGUS). Probabilitatea de progresie este de 1-2% pe an.
Tablou clinic
Aproape 25% dintre pacienții cu WM sunt asimptomatici în momentul diagnosticului. Manifestările clinice rezultă din:
- din infiltrarea măduvei osoase de către celulele patologice (anemie, trombocitopenie),
- din acțiunea toxică a imunoglobulinei monoclonale IgM (hiperviscozitate),
- de la implicarea altor organe de către celulele patologice (limfadenopatie, splenomegalie).
La începutul bolii sunt nespecifice, așa-numitele B - simptome:
- oboseala cronică, care nu dispare nici după odihnă suficientă, fenomenul însoțitor este un sentiment de slăbiciune și ineficiență,
- anorexie și scădere în greutate,
- febrilitate sau subfebrilitate.
Hiperviscozitate provoacă sângerări crescute din membranele mucoase ale nasului, gingiilor, tractului digestiv. Poate provoca tulburări vizuale: hemoragie retiniană, dar și tromboză vasculară retiniană, exudate și edem papilar. Acest lucru poate duce la dureri de cap, amețeli, vedere dublă. Hiperviscozitatea poate duce și la pierderea auzului. În mod excepțional, poate duce la comă sau sângerări în creier. Creșterea vâscozității sângelui și creșterea volumului plasmatic pot cauza insuficiență cardiacă.
O constatare relativ comună în WM este crioglobulinemie. Crioglobulinemia de tip I este cauzată de IgM monoclonală, care se gelifică la frig și provoacă tulburări circulatorii la nivelul membrelor expuse la frig. Se poate manifesta ca o urticarie rece, dar și ca purpură. Cele mai severe manifestări sunt necroza pielii, ulcerația, dar și afectarea rinichilor. Crioglobulinemia II. tipul este o boală imunocomplexă, crioglobulina este un complex de imunoglobulină IgM monoclonală și policlonală de tip IgG. Are caracterul unui factor reumatoid. Provoacă vasculită, în special în vasele de sânge mici ale pielii, rinichilor, ficatului și nervilor periferici. Manifestarea tipică este purpura (3).
Aglutinine reci sunt autoanticorpi care se leagă de antigenii eritrocitari. După legarea anticorpului monoclonal rece tip IgM de eritrocite, apare hemoliza eritrocitelor, se agravează atunci când este expusă la frig.
Neuropatie cauzată de IgM monoclonală cu activitate de anticorpi îndreptată împotriva antigenelor fibrelor nervoase are cel mai adesea caracterul neuropatiei demielinizante senzoriale distale. Ataxia, slăbiciune ușoară și, uneori, tremor sunt frecvente.
Amiloidoza se formează prin depunerea depozitelor monoclonale de IgM în organe, în special în inimă, nervi periferici, rinichi dar și în țesuturile moi, în ficat și în plămâni. La unii indivizi pot apărea noduli, papule și macule pe piele, formate din depuneri de IgM monoclonale.
Diagnostic
Astăzi, WM este definită cu precizie de prezența limfomului limfoplasmocitar și a imunoglobulinei monoclonale tip M. Concentrația M - IgM are o semnificație prognostică redusă sau deloc (3).
Diagnosticul WM se bazează pe:
- o dovezi histologice (trepanobiopsie) de infiltrare clonală a măduvei osoase de către limfoplasmocite, tip intertrabecular de infiltrare a măduvei osoase,
- privind detectarea M - IgM în ser (prin imunoelectroforeză) și cuantificarea acestuia,
- o Determinarea imunofenotipică (citometrică de flux) a limfoplasmocitelor din aspiratul de măduvă osoasă. Imunofenotipul CD5- (excepțional +), CD10- (excepțional +), CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD23-, CD25 +, CD27 +, FMC7 +, CD103-, CD138-.
Pentru primul diagnostic, a 8-a sesiune IWWM 2016 recomandă următoarea procedură:
1. Istorie și examinare fizică
2. Examinarea fondului ocular
3. Teste de laborator:
- hemoleucograma,
- biochimie completă,
- determinarea cantitativă a imunoglobulinelor (IgA, IgG, IgM),
- ELFO din proteine serice și urinare,
- imunoelectroforeza proteinelor,
- vâscozitatea serică,
- beta-2-microglobulină în ser,
- dacă este indicat: crioglobuline, aglutinine reci, screening von Willebrand, proteinurie în 24 de ore,
- trepanobiopsie și aspirația măduvei osoase
- imunohistochimie,
- Imunofenotipare,
- PESCUIT pentru mutația genei MYD88 L265P.
4. CT al trunchiului (piept, abdomen, bazin mic) cu contrast
Diagnostic diferentiat
Rare ar trebui excluse macroglobulinemie secundară (simptomatică) IgM în procesele sistemice (inflamatorii, autoimune, ciroză) sau în carcinoame (16). Poate să apară la copii și adolescenți sindromul congenital hiper-IgM congenital cauzelor genetice, asociate cu apariția frecventă a infecțiilor oportuniste (16).
IgM monoclonal pot apărea în bolile limfoproliferative, de obicei din grupul bolilor slab agresive (leucemie cronică cu celule B, leucemie cu celule păroase, limfom splenic), dar și în mielomul IgM multiplu rar și amiloidoza IgM. Concentrația IgM în aceste boli nu depășește de obicei 30 g/l M - IgM. Peste 30 g/l s-a observat exclusiv la pacienții cu WM, dar majoritatea pacienților cu WM au avut concentrații de M-IgM sub 30 g/l (3).
Este foarte important să distingem gammopatie monoclonală cu semnificație neclară de tip IgM (IgM - MGUS). M-IgM este de obicei prezent până la 30 g/l, nu există celule maligne în măduva osoasă, nu există limfadenopatie și nu sunt prezente semne de deteriorare a organismului de către IgM monoclonal.
Dacă IgM monoclonală este prezentă și crioglobulinemia, boala de aglutinină rece, neuropatia sau amiloidoza sunt diagnosticate în același timp și nu există boală limfoproliferativă malignă în măduva osoasă, aceste cazuri sunt clasificate ca grup numit imunoglobulină monoclonală - tulburări legate de IgM monoclonale (6). În aceste cazuri, M-IgM este produs de un număr mic de celule clonale care nu sunt încă detectabile morfologic (3).
Dacă infiltrarea măduvei osoase prin limfom limfoplasmocitar și IgM monoclonal este confirmată histologic și nu sunt prezente semne de boală, vorbim despre forma asimptomatică a WM (Tabelul 2) (3).
Prognoza
WM este o boală cu un prognostic relativ favorabil. Conform datelor din Registrul european, supraviețuirea globală medie a fost mai mare de 10 ani 2000-2014 (10). Dar soarta bolnavilor este foarte diversă. Indicii de prognoză oferă informații despre prognoză. Cel mai frecvent utilizat este sistemul de notare prognostic listat în Tab. Nu. 3. Nivelurile crescute de lactat dehidrogenază în combinație cu un risc ridicat IPSSWM definesc pacienții cu un prognostic deosebit de nefavorabil (10).
Tratament
Forma asimptomatică a WM nu este tratată. Un motiv este mortalitatea identică la pacienții asimptomatici ca la populația generală (10). Trecerea la forma simptomatică a WM este continuă. Probabilitatea de progresie de la WM asimptomatic la simptomatic la 1, 3, 5 și 10 ani a fost de 6%, 39%, 59% și 68% (1). Riscul crescut de transformare este indicat de concentrații mai mari de beta-2-microglobulină, concentrație mai mică de hemoglobină, concentrație M-IgM și rata de infiltrare a măduvei osoase (1). Indicațiile pentru începerea tratamentului sunt date în Tabelul nr. 4.
Plasmafereza
La concentrații M - IgM peste 40 g/l, se recomandă întotdeauna examinarea fondului ocular. Dacă se constată modificări ale fondului ocular care indică hiperviscozitate sau alte simptome de hiperviscozitate, se recomandă efectuarea unei plasmafereze terapeutice cu volum mare cu înlocuirea plasmei colectate cu albumină și plasmă congelată (1).
Tratament oral paliativ
Dacă pacientul nu poate primi un tratament mai intensiv, pot fi administrate comprimate de clorambucil sau fludarabină.
Anticorpi monoclonali
Dacă pacientul este capabil să urmeze un tratament cuprinzător, un anticorp anti-CD20, rituximab, este acum o parte standard a tratamentului, deoarece nu are toxicitate pe termen lung și utilizarea acestuia nu blochează colectarea ulterioară a celulelor stem hematopoietice din sângele periferic. În monoterapie, obține doar un răspuns parțial de 30% (reducere cu 50% a M-IgM). În combinație cu alte medicamente cu eficacitate dovedită în WM, efectul tratamentului este substanțial crescut. Combinația de rituximab cu ciclofosfamidă și dexametazonă (RCD) a fost considerată în ultimii ani tratamentul de primă linie optim. Această combinație are ca rezultat o rată de răspuns de până la 83%. O perioadă asimptomatică de 2 ani a fost atinsă în 67% din cazuri. În publicația IMWW, ei consideră că această combinație este optimă pentru tratamentul de primă linie (1). R-CHOP clasic (rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison) este o alternativă la tratamentul RCD de primă linie. Acesta atinge o rată de răspuns de cel puțin 90%, dar cu o toxicitate mai mare decât regimul RCD.
Analogi purinici
Fludarabina este un medicament foarte eficient în WM. Monoterapia cu fludarabină a dus la o supraviețuire mai lungă fără simptome și la nivel global, comparativ cu clorambucilul. Combinația de rituximab și fludarabină atinge o rată de răspuns ridicată, de până la 95%, cu o durată medie de răspuns de 51,2 luni. Terapiile care implică combinația de fludarabină, citostatic alchilant și rituximab au dus la apariția rapidă a răspunsului, dar sunt asociate cu un risc de sindrom mielodisplazic și transformare în limfom agresiv. Din 2015, acestea nu mai sunt recomandate pentru tratamentul tratamentului de primă linie, dar utilizarea lor este luată în considerare la recidiva precoce a bolii (4).
Noi medicamente pentru WM
Bendamustină este un medicament foarte eficient pentru WM. Ar putea înlocui ciclofosfamida în combinație cu dexametazonă și rituximab, dacă este disponibilă pentru acești pacienți (10). Bendamustina este un medicament adecvat pentru tratamentul inițial, precum și pentru tratamentul recăderii.
Bortezomib, inhibitorul proteazomului este, de asemenea, un medicament extrem de eficient pentru WM. Răspunsul la bortezomib este mai rapid decât în cazul altor scheme de tratament. Recomandările internaționale IWWM din 2014 preferă administrarea bortezomibului o dată pe săptămână în loc de două ori și preferă administrarea subcutanată la administrarea intravenoasă pentru a reduce riscul de neuropatie severă. Autorii IWWM recomandă utilizarea protocoalelor de tratament care conțin bortezomib deja în prima linie de tratament în caz de hiperviscozitate și în cazurile în care este necesar să se inducă un răspuns foarte rapid și astfel să se elimine simptomele bolii.
Carfilzomib este un nou inhibitor al proteazomului, administrarea acestuia nu provoacă neuropatie.
Talidomidă și lenalidomidă. Rituximab în asociere cu talidomidă a atins o rată de răspuns de 72%, rituximab în asociere cu lenalidomidă 50%. Dezavantajul lenalidomidei este că exacerbează anemia în timpul tratamentului, iar talidomida cauzează adesea neuropatie.
Ibrutinib, Inhibitor de bruton kinază. Prima experiență cu ibrutinib la un grup de pacienți tratați anterior, rata de răspuns a fost de 90,5%, cel puțin remisie parțială a fost realizată de 73% dintre pacienți. Rata de răspuns a fost semnificativ afectată de starea mutațională. La pacienții care au fost MYD88 (L265P), CXCR4 (WT), s-a obținut un răspuns de 100%, dintre care cel puțin un răspuns parțial a fost de 91,2%. Supraviețuirea la 2 ani fără simptome și supraviețuirea generală la 2 ani au fost de 69,1-95,2% (10). Tratamentul este relativ bine tolerat. Fibrilația atrială a fost raportată cu evenimente adverse.
Chimioterapia cu doze mari cu transplant autolog de celule stem hematopoietice este un tratament eficient pentru pacienții potriviți, este indicată în prezent pentru tratamentul primei recăderi.