Doc. MUDr. Oto Masár, CSc., NsP Malacky
Introducere:
În ciuda gamei în continuă extindere de analgezice, tratamentul durerii, atât acute, cât și cronice - și în special durerea în cazurile maligne - este încă inadecvat. Deși bazele tacticii de gestionare a durerii care însoțesc tumorile maligne sunt suficient elaborate în recomandările Organizației Mondiale a Sănătății (1), realitatea este încă tristă. Absența secțiilor de algeziologie internată cu absența instruirii universitare și postuniversitare duce adesea la o abordare nesistematică a tratamentului durerii. Prin urmare, este important să disemineze informații despre produsele farmaceutice care pot fi utilizate pentru ameliorarea durerii la pacienții cu durere acută și cronică, inclusiv durerea în bolile maligne.
Durerea este un proces complex, în originea și procesarea căruia sunt implicați mulți factori în organism. Una dintre cele mai frecvente este inflamația, care însoțește deteriorarea țesuturilor. Acest lucru declanșează de obicei o cascadă de reacții care implică o gamă largă de enzime și mediatori, lichid extravasal, migrația celulară și o combinație de defalcări și procese reparatorii care duc la dezvoltarea simptomelor inflamatorii - febră, roșeață și edem. Deși stimulii care duc la inflamație pot și sunt de obicei diverse, cascada care se declanșează după un accident vascular cerebral este oarecum uniformă. Aceasta implică eliberarea de medicamente inflamatorii - prostaglandine, leucotriene, interleucine, radicali liberi de oxigen, precum și alți oxidanți (cum ar fi oxidul azotic), care, pe lângă deteriorarea țesuturilor în sine, provoacă și inactivarea matricei și activarea 1.
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) se numără printre cele mai frecvent utilizate analgezice. La nivel global, se estimează că peste 100 de milioane de oameni folosesc regulat AINS. Aceste substanțe sunt preferate pentru activitatea lor analgezică, pentru eficacitatea lor împotriva inflamației și febrei, deoarece nu provoacă sedare, greață, constipație și alte efecte secundare asociate cu utilizarea opioidelor.
Cu toate acestea, AINS sunt o sursă de mare morbiditate și mortalitate, deoarece au un efect iritant asupra mucoasei gastrice, inhibă funcția trombocitelor și afectează funcția ficatului și a rinichilor. Pacienții cărora li s-au administrat AINS pe termen lung au prezentat ulcer gastric și duodenal răspândit în până la 20% din cazuri. Estimările sugerează că AINS cauzează 80.000 de sângerări gastro-intestinale grave și 6.000 de decese anual în Statele Unite. Mulți pacienți care iau AINS pentru artrită și alte boli cronice încetează să mai ia medicamentele pentru escaladarea durerii abdominale, care poate include sau nu eroziuni vizibile endoscopic. Inhibarea prostaglandinelor indusă de AINS poate crește, de asemenea, susceptibilitatea mucoasei gastrice la infecția locală cu Helicobacter pylori, care este implicată pe larg în formarea ulcerului.
Studiile actuale sunt dedicate echipamentelor de protecție împotriva deteriorării stomacului. Blocanții receptorilor de histamină de tip 2 (H2) nu sunt foarte eficienți. Blocanții pompei de protoni și un omolog stabil de tipul prostaglandinelor, cum ar fi misoprostolul, reduc, dar nu elimină riscul de afectare a stomacului. Blocanții pompei de protoni și omologii stabili ai prostaglandinelor sunt în general bine tolerați, dar costisitori. Analogii prostaglandinelor sunt, de asemenea, costisitori și pot provoca reacții adverse, deși există dovezi din studiile preliminare că misoprostolul poate crește efectul analgezic al AINS.
Acțiune biologică
AINS inhibă enzimele ciclooxigenazei (COX), care transformă acidul arahidonic în prostaglandine. Există două izoenzime, COX-1 și COX-2. COX-1 este sintetizat constitutiv în multe organe în care AINS (mucoasa gastrică, foca, rinichii și trombocitele) sunt dăunătoare. Producția de prostaglandine în aceste zone menține funcția normală a acestor organe. De exemplu, prostaglandinele din mucoasa gastrică ajută la menținerea fluxului sanguin în mucoasă și a funcțiilor lor de barieră, prostaglandinele din rinichi și ficat reglează fluxul sanguin regional, prostaglandinele din trombocite le afectează agregarea, care le agregă agregarea. Inhibarea producției de prostaglandine poate fi deosebit de dăunătoare în condiții de hipovolemie, hipotensiune și debit cardiac slab.
COX-2 este o enzimă inductibilă care este prezentă în mod normal în cantități mici în corpul adultului. În timpul rănirii sau inflamației, nivelurile de COX-2 cresc în sistemul nervos periferic și central și în monocite. Producția de COX-2 este crescută de citokinele proinflamatorii, inclusiv intereleukin-1 și TNFα (factor de necroză tumorală alfa), precum și de alți factori, inclusiv endotoxină, hipoxie, ischemie, EGF (factor de creștere epidermică) și TGF-β1 (factor de creștere transformator).
Inhibarea selectivă a COX-2 pare să ofere potențialul efectelor analgezice și antiinflamatorii selective împreună cu reducerea toxicității asociate cu inhibarea COX-1. Prostaglandinele sunt, de asemenea, produse de acțiunea COX-2 în celulele cartilajului. În acest fel, pot contribui la durerea cervicală și distrugerea colului uterin în artrita reumatoidă și osteoartrita.
Expresia COX-2 este crescută în neuronii spinali în inflamația periferică. Inhibarea atât a enzimelor COX-1, cât și a COX-2 poate contribui la efecte analgezice și antihiperaletale la nivelul măduvei spinării. Este probabil ca inhibitorii COX-2 să acționeze atât prin mecanisme periferice, cât și prin mecanisme centrale.
Prostaglandinele derivate din expresia COX-2 în vasele cerebrale sunt importante pentru dezvoltarea febrei. Ischemia cerebrală locală sau generală induce o producție dramatică de COX-2.
COX-2 este exprimat în celulele canceroase ale colonului, deci există un mare interes în utilizarea AINS în general și a inhibitorilor COX-2 în special în chimioterapia cancerului de colon, în special la populațiile predispuse genetic. Efectele preventive anti-cancer ale inhibitorilor COX-2 pot include inhibarea angiogenezei sau modulației și apoptoza.
Activitate
Studiile clinice au comparat inhibitorii COX-2 cu AINS utilizate pe scară largă în multe situații clinice. Unele studii au descoperit că inhibitorii COX-2 au efecte similare cu AINS tradiționale atunci când se ia în considerare ameliorarea precoce a durerii maxime (VAS) și a durerii generale (TOTPA) sau a indicatorilor de inflamație și artrită cervicală (2).
Siguranța unora dintre aceste substanțe, în special meloxicam, celecoxib și nimesulidă, este.
Studii recente susțin opinia că aceste substanțe prezintă un risc redus de afectare gastro-intestinală în comparație cu AINS convenționale. De exemplu, s-a făcut o comparație a constatărilor endoscopice asupra mucoasei gastrice și duodenale la pacienții cărora li s-a administrat fie naproxen (AINS tradițional), fie un inhibitor selectiv COX-2 care a cauzat mai puține leziuni mucoase și.
Utilizarea AINS în durerea acută
Literatura de specialitate descrie indicațiile pentru tratamentul AINS în durerea acută:
Manifestări algice acute care însoțesc tulburările musculo-scheletice, în principal:
- în caz de toleranță slabă la tractul gastrointestinal a altor analgezice și în special a salicilaților (în astfel de cazuri putem folosi și forma de supozitor),
- în caz de afectare renală,
- în condiții de sângerare (salicilați de peșteră),
- Îngrijorat de depresia respiratorie cu opiacee - dacă vrem să evităm dozele mari cu analgezice mai puțin puternice.
Condiții postoperatorii
Una dintre principalele indicații pentru AINS - cele care au o formă de dozare injectabilă sunt condițiile postoperatorii, în care tratamentul analgezic precoce are un efect direct asupra răspunsului la stres al organismului, reducerea catabolismului, efect pozitiv asupra vindecării rănilor și, astfel, asupra confortului pacientului. Administrarea intravenoasă de ketoprofen (Ketonal LEK) este cea mai des utilizată aici.
Mulți medici, în special din secțiile chirurgicale, se tem de tratamentul analgezic (în special opiacee), de posibila distorsiune a tabloului clinic al evenimentelor acute sau de complicațiile postoperatorii. Înțeles, în durerea postoperatorie, trebuie remarcat faptul că o proporție mare de pacienți au fost anesteziați cu opioide, iar administrarea ulterioară ar putea potența doar efectele negative ale opioidelor. Dacă opioidele administrate în timpul anesteziei ar fi antagonizate, administrarea de analgezice opioide în perioada postoperatorie nu ar avea niciun efect - și, bineînțeles, datorită diferenței de înjumătățire biologică a opioidelor și periculoasă.
Administrare epidurală (ketoprofen)
Deși nu putem folosi pe deplin efectul său antiinflamator (inhibarea sintezei prostaglandinelor) în administrarea epidurală, folosim efectul analgezic al ketoprofenului, și anume analgezia mediată de un efect analgezic central.
Efectul analgezic central al ketoprofenului nu poate fi explicat prin inhibarea prostaglandinelor (administrare subarahnoidă sau epidurală, atunci când este exclus efectul asupra nociceptorilor periferici). Avantajul unui analgezic epidural față de administrarea orală este că analgezicul administrat oral trebuie să atingă niveluri ridicate din sânge pentru a-și atinge efectul analgezic dorit. Datorită legării ridicate a proteinelor plasmatice, poate exista o interacțiune farmacocinetică cu o altă substanță cu legare ridicată, care poate crește semnificativ toxicitatea oricăreia dintre substanțe. Acest efect secundar este cu siguranță minimizat cu administrarea epidurală de Ketonal. În timpul tratamentului oral cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, dezvoltarea rapidă a toleranței la efectul analgezic al medicamentului este relativ frecvent observată, la fel și necesitatea de a crește doza de medicament în mod disproporționat. O explicație pentru acest fenomen este inducerea enzimelor de etanșare microsomale de către medicament cu degradarea sa accelerată. Deoarece nivelurile sanguine sunt minime după administrarea epidurală, acest efect secundar este în esență inexistent și nici iritația gastro-intestinală cronică de către medicament (2, 3). .
AINS cu selectivitate COX-2 ridicată
Experiența noastră clinică.
Meloxicam (Movalis Boehrineg Ingelheim) și Nimesullid (Aulin Medicom)
Meloxicamul de la Boehringer Ingelheim, care a fost înregistrat și în Slovacia sub numele de Movalis, este un derivat al acizilor enolici, Aulin este un reprezentant al unui nou grup de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene cu o nouă structură chimică (sulfonanilidă) și mecanism de acțiune. Ambele (așa cum sa menționat deja) aparțin grupului de substanțe care inhibă preferențial ciclooxigenaza 2, dar afectează și durerea la nivel nociceptor, precum și la nivel talamocortical (2,3). Se pare că ar putea reduce, de asemenea, sensibilizarea nociceptorului prin inhibarea leucotrienelor, prin blocarea activității lipoxigenazei. La nivel talamocortical, se consideră efectul lor depresiv asupra serotoninei și catecolaminelor, precum și un efect inhibitor asupra producției de prostaglandine în sistemul nervos central.
Populația pacienților și rezultatele
Movalis
Am evaluat durerea și efectul tratamentului durerii în funcție de evaluarea subiectivă a pacienților în scara efectului: excelent, suficient, insuficient.
| Caracteristicile unui grup de pacienți | ||
| (malignitate) | ||
| Numărul de pacienți | 20 | |
| Vârsta pacienților | 21 -72 | |
| Barbati femei | 8/12 | |
| Evaluarea durerii | Numărul de pacienți |
| Excelent | 10 |
| Suficient | 8 |
| Insuficient | 2 |
Unele indicații privind pregătirea practicii algezologice în durerea de origine non-malignă, precum și rezultatele noastre sunt date în tabelele nr. 3 și nr. 4.
| Caracteristicile unui grup de pacienți | ||
| (boli benigne) | ||
| Numărul de pacienți | 20 | |
| Vârsta pacienților | 28 - 79 | |
| Barbati femei | 9/11 | |
| Artrita reumatoida | 11 | |
| Degenerat. boli ale coloanei vertebrale | 7 | |
| Distrofia simpatică reflexivă | 2 | |
| Evaluarea durerii | Numărul de pacienți |
| Excelent | 7 |
| Suficient | 10 |
| Insuficient | 3 |
Aulin
| Caracteristicile unui grup de pacienți | ||
| Numărul de pacienți | 20 | |
| Vârsta pacienților | 21 - 65 | |
| Barbati femei | 10/10 | |
| Artrita reumatoida | 10 | |
| Degenerat. boli ale coloanei vertebrale | 9 | |
| Distrofia simpatică reflexivă | 1 | |
| Evaluarea durerii | Numărul de pacienți |
| Excelent | 7 |
| Suficient | 11 |
| Insuficient | 2 |
Discuţie
Situația medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) este ferm înrădăcinată în schema OMS în trei etape, care este un ghid în tratamentul durerii în cazurile maligne:
Schema OMS
AINS în diferite forme de dozare câștigă importanță la acei pacienți în care durerea, care a fost inițial în principal viscerală, s-a transformat sub influența progresiei bolii (cu metastază la coloana vertebrală și comprimarea ulterioară a structurilor nervoase) la durere cu neuropatie predominantă.
După cum arată experiența cu tratamentul unor astfel de dureri neuropatice, reacționează foarte slab la analgezice opioase și, dacă da, la doze relativ mari. Dozele mari de opiacee pentru a face față durerii acute, atunci când corpul are de obicei deja o doză de opiacee în forma sa de depozit, este mai mult decât problematică (există riscul de depresie respiratorie). Nu suntem întotdeauna capabili să efectuăm o procedură invazivă (umflarea nervului, liză sau inserarea unui cateter spinal). Aceste tehnici sunt, desigur, proceduri foarte specializate și necesită echipamente tehnice și de personal adecvate la locul de muncă. În această situație, AINS au avut un mare succes pentru efectul lor analgezic puternic.
CONCLUZIE
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene sunt medicamente pe care fiecare medic le întâlnește aproape zilnic.
Cu toate acestea, este necesar ca fiecare medic să fie conștient de posibilele complicații ale combinării produsului, rezultate din interacțiunile reciproce, dar și de modificările fiziologice ale organismelor polimorbice și ale organismelor mai vechi.
Acestea includ gastropatia indusă de AINS și alte potențiale de afectare renală, retenție de sodiu, edem și decompensare cardiacă (2, 4). Pot apărea modificări farmacocinetice majore pentru a încetini metabolismul acestora în ficat, mai ales dacă funcția acestuia este modificată (metastaze, bătrânețe, infecție). Cu toate acestea, în special, observăm adesea (progresia lentă a bolii subiacente și vârsta) observăm o excreție încetinită a AINS în rinichi (2, 4). Prin urmare, trebuie administrată precauție atunci când se administrează AINS pe termen lung care se pot acumula și supradoza.
Prin urmare, este necesar să se mențină unele măsuri de precauție:
a/alegeți un AINS despre care se știe că are o bună toleranță GIT,
b/este necesar să se evalueze polimorbiditatea pacientului vârstnic, medicamentul său ulterior și evenimentul. interacțiunile medicamentoase,
c/nu începeți imediat la doza completă, ci mai degrabă creșteți mediul și, eventual, creșteți numai după verificarea pacientului,
d/verificați acești pacienți mai des clinic și în laborator (hemogramă, scaun pe OK) și aflați astfel la timp posibilitatea sângerării.
e/utilizați diferite forme de dozare pentru aplicarea medicamentului - alternarea abordărilor parenterale cu administrarea orală și rectală sau topică poate reduce semnificativ efectele secundare.
Se spune că există aproximativ 60-70% dintre pacienții din ambulatoriul de familie care sunt aduși de dureri de diferite etiologii. Odată cu transferul crescând al îngrijirilor medicale și preventive în domeniul ambulatoriu, este necesar ca medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene puternice să ajungă la mâinile practicienilor care sunt pe deplin informați cu privire la avantajele lor, dar și la dificultățile de utilizare a acestora.