Micromediul sau nișa în care sunt situate celulele stem controlează reînnoirea și maturizarea acestora. Nișa care reglează celulele stem hematopoietice la animalele adulte a scăpat de cercetători - până acum.
Deciziile despre soarta celulară în embrionul în curs de dezvoltare sunt determinate de o interacțiune complexă între semnalele celular-autonome și stimulii din țesutul-microambient înconjurător. Procese similare controlează nașterea și maturarea celulelor stem care completează populațiile de celule mature la adulți 1, 2. Dar unde sunt localizate microambientele de celule stem în țesuturile adulte? Și ce alte tipuri de celule contribuie la aceste „nișe”? La mamifere, nișele intestinului și unele celule stem ale pielii au fost identificate și, în mai multe cazuri, semnalele moleculare derivate din acestea au fost identificate 3, 4, 5, 6. Cu toate acestea, este puțin ironic faptul că nișele care interacționează cu celulele stem cel mai bine caracterizate ale mamiferelor, celulele stem hematopoietice (HSC) care completează cel puțin zece linii de celule sanguine, au fost mult mai dificile. În această întrebare, Zhang și colab. 7 și Calvi și colab. 8 oferă acum informații despre natura adânciturilor HSC la animalele adulte. Acești autori demonstrează că osteoblastele - celule care sunt localizate în măduva osoasă și secretă o matrice osoasă calcificată - joacă un rol crucial în reglarea HSC.
Mai multe studii au sugerat că HSC primitive sunt situate în apropierea suprafeței interioare a osului și migrează spre vasele de sânge din centrul cavității măduvei osoase pe măsură ce se maturizează și se „diferențiază” 9, 10. Începând cu anii 1970, eforturile de caracterizare a nișei HSC au implicat dezvoltarea de sisteme in vitro care ar putea imita unele dintre proprietățile interacțiunilor celule stem-nișă in vivo 11. Într-adevăr, clonele individuale ale celulelor „stromale” pot promova auto-reînnoirea HSC și diferențierea în cultură 12. Unele dintre aceste clone de celule stromale fac parte din linia osteoblastelor formatoare de os, în concordanță cu ideea că osteoblastele pot face parte din nișa HSC in vivo13 .
Zhang și colab. 7 și Calvi și colab. 8 au confirmat acum că osteoblastele au o funcție în reglarea celulelor stem la animale. Ambele grupuri au folosit strategii genetice pentru a crește dimensiunea populației de osteoblasti în zone specifice ale osului. Apoi s-au concentrat asupra modului în care a afectat populația HSC. În esență, au descoperit că o creștere a numărului de osteoblaste a determinat o creștere paralelă a populației HSC.
Zhang și colab. 7 a abordat implicarea semnalizării proteinelor morfogene osoase (BMP) în reglarea HSC. Activitatea BMP este crucială pentru dezvoltarea țesuturilor care formează sânge la embrioni. Autorii arată că șoarecii mutanți lipsiți de receptorul celular pentru BMP provoacă anomalii osoase - o formă calcificată de „similară regiunii osoase trabeculare” în oasele lungi. Și numărul de HSC primitive pe termen lung (LT) la aceste animale s-a dublat aproximativ. Autorii ating o lungime considerabilă pentru a demonstra că grupul HSC este crescut în mod specific fără o creștere concomitentă a altor populații de celule progenitoare primitive. O astfel de creștere specifică doar în populația LT-HSC este în concordanță cu efecte foarte locale; cu alte cuvinte, sugerează că o nișă foarte specifică este îmbunătățită funcțional.
Pentru o analiză ulterioară, autorii au folosit o strategie genetică mai sofisticată în care un marker fluorescent de proteine verzi a fost activat în celulele care au fost epuizate de receptorul BMP. Doar osteoblastele care căptușeau suprafața regiunii asemănătoare oaselor au fluorescat. Folosind o combinație de markeri celulari pentru a marca LT-HSC, Zhang și colab. a constatat că celulele stem sunt localizate împreună cu osteoblaste în formă de fus care acoperă suprafața osoasă. Dublarea acestei populații de osteoblasti a reflectat o creștere a populației LT-HSC la șoareci mutanți. Aceste osteoblaste și subpopulația HSC au exprimat N-cadherină, o moleculă de suprafață celulară care ajută celulele să adere una la cealaltă. Autorii susțin că N-cadherina și proteina care formează un complex cu aceasta, β-catenina, ar putea forma componente importante ale interacțiunii dintre celula stem și nișa sa. Pentru a demonstra acest lucru, va fi necesar să se demonstreze că N-cadherina este exprimată prin LT-HSC funcționale.
Calvi și colab. 8 a ajuns la unele din aceleași concluzii, dar cu o abordare diferită. Acești autori au folosit, de asemenea, o strategie genetică pentru a crește numărul de osteoblaste la șoarecii genetici - dar în acest caz, osteoblastele acestor șoareci mutanți au supraprodus un receptor celular care le-a crescut creșterea. Creșterea rezultată a numărului de osteoblaste corespunzătoare în populația HSC. Din nou, autorii au arătat că doar populația LT-HSC a crescut și că alte populații progenitoare mai implicate nu s-au schimbat. Autorii au folosit un test in vitro pentru a demonstra că semnalele micro-mediu au cauzat o extindere a populației HSC. Ei au descoperit că celulele stromale cultivate recoltate de la animale modificate genetic au fost mai capabile să promoveze HSC decât celulele celulare stromale recoltate de la animale normale.
Alte experimente au implicat calea de semnalizare „Notch” în extinderea populației HSC la animale transgenice. Această cale este utilizată pe scară largă în multe organisme pentru a regla deciziile destinului celular. Osteoblastele de la șoareci transgenici au produs niveluri mai mari decât cele normale ale ligandului Jaggedl - receptorul Notch - în timp ce HSC-urile au arătat o creștere corespunzătoare a nivelurilor porțiunii intracelulare activate a acestui receptor. În plus, un inhibitor al căii Notch a abolit capacitatea celulelor stromale transgenice de a promova HSC în cultură. În cele din urmă, când autorii au administrat hormon paratiroidian șoarecilor normali pentru a crește populația de celule osteoblaste, a crescut și populația HSC. Această strategie ar putea avea valoare clinică viitoare.
Cum sunt definite exact aceste două studii de nișa HSC? Nu este încă la fel de clar definit ca nișele pentru celulele intestinale intestinale sau celulele stem ale pielii mamiferelor sau celulele „germinale” embrionare Drosophila. În aceste sisteme, structura țesutului facilitează identificarea celulelor stem și a descendenților lor imediați. Va fi important să se determine locația celulelor HSC pe termen scurt și a descendenților HSC, precum și să se identifice semnalele moleculare care emană de la nișă. Un sistem fluorescent „reporter” a fost utilizat pentru a detecta captarea semnalelor „Wnt” de către HSC - abordări similare pot fi utilizate pentru a examina alte căi de semnalizare, cum ar fi calea Notch, în nișa HSC 14 .
Zhang și colab. 7 și Calvi și colab. 8 implică în mod clar osteoblastele ca componente ale nișei HSC (FIG. 1), dar pot fi incluse și alte tipuri de celule. În plus, trebuie avut în vedere faptul că termenii generici precum „osteoblaste”, „celule endoteliale” și „fibroblaste” (alte tipuri de celule din măduva osoasă) nu înseamnă că toate celulele din aceste categorii sunt identice15. În studiile viitoare, va fi important să se determine caracteristicile moleculare exacte ale osteoblastelor care intră în contact cu HSC, contribuind astfel la menținerea și recuperarea practic a tuturor celulelor sanguine.
Nișa care reglează nașterea și diferențierea celulelor stem hematopoietice este alcătuită din osteoblaste (un tip de celule ale măduvei osoase) care acoperă suprafața interioară a unui os. Zhang și colab. 7 a arătat că epuizarea osteoblastelor a receptorului proteinei morfogene osoase (BMP) a determinat o dublare atât în populația de osteoblasti, cât și în populația de celule stem. Calvi și colab. 8 au descoperit o expansiune paralelă a populației de celule stem atunci când au crescut numărul de osteoblaste folosind hormonul paratiroidian (PTH).
Imagine la dimensiune completă
Comentarii
Prin trimiterea unui comentariu, sunteți de acord să respectați Termenii și condițiile și Regulile comunității. Dacă considerați că acesta este un act ofensator care nu este conform cu termenii sau liniile directoare, vă rugăm să îl marcați ca fiind inadecvat.