rezumat
Tulburările de hemocoagulare sunt însoțite în mod obligatoriu
infecții severe, sistemice, care încă au un prognostic nefavorabil. Prezența simptomelor difuze de sângerare pe piele (purpura fulminans) indică o tulburare a sistemului anticoagulant al proteinei C cu complicații trombotice ulterioare, în special în microcirculație. Înlocuirea proteinei C, care este utilizată în tratamentul deficitului congenital, a devenit, prin urmare, relevantă chiar și cu deficiența dobândită în timpul sepsisului, ceea ce a condus la administrarea sa repetată la copii, cu rezultate încurajatoare. Autorii au folosit Ceprotin la 3 copii cu șoc septic meningococic și purpură fulminană. Nu au prezentat efecte secundare sau complicații de sângerare în timpul substituției. Un pacient a supraviețuit cu recuperare completă, doi pacienți au ieșit, unul dintre aceștia având concentrații incomensurabile de proteină C. La doi pacienți, concentrațiile fiziologice ale proteinei C și ajustarea treptată a parametrilor hemocoagulării au fost realizate prin substituție.
Cuvinte cheie: sepsis - proteina C - hemocoagulare.
Lek Obz, 60, 2011, nr. 1, p. 46 - 50

medical

  • Darina BUZÁSSYOVÁ, Rudolf RIEDEL, Monika GREŠÍKOVÁ, Marián HARGAŠ, Tibor ŠAGÁT, Soňa DROBNÁ
  • Ceprotina în tratamentul sepsisului la copii
  • Lek Obz, 60, 2011, 1, p. 46 - 50

rezumat
Infecțiile sistemice grave cu prognostic prost sunt obligatorii însoțite de tulburări ale stării de hemocoagulare. Prezența semnelor hemoragice difuze pe piele (purpura fulminans) semnalează o tulburare a sistemului anticoagulant al proteinei C cu complicații trombotice ulterioare localizate predominant în microcirculație. Înlocuirea proteinei C, care este utilizată pentru tratamentul deficitului congenital de proteină C, a devenit, prin urmare, actualizată și pentru tratamentul deficienței dobândite în sepsis, iar administrarea sa la copii și adolescenți a condus la rezultate promițătoare. Autorii au folosit proteina C în tratamentul a trei copii cu șoc septic meningococic și purpură fulminană. Nu au fost observate efecte secundare în timpul administrării proteinei C, precum și complicații sângerante. Un pacient a supraviețuit cu recuperare completă, doi pacienți, inclusiv cel cu concentrație zero de proteină C, au murit. Valorile normale ale proteinei C cu normalizarea ulterioară treptată a parametrilor de coagulare au fost atinse după administrarea acesteia la doi pacienți.
Cuvinte cheie: sepsis, proteina C, hemocoagulare
Lek Obz, 60, 2011, 1, p. 46 - 50

Sepsisul sever, caracterizat printr-un răspuns inflamator sistemic, hipoperfuzie și disfuncție multiorgană, este întotdeauna asociat cu tulburări de coagulare, cel mai frecvent diseminat coagulare intravasculară. Relația dintre inflamație și precoagulare este sub forma unui cerc vicios - ele se potențează reciproc: citokinele inflamatorii activează coagularea, inhibă fibrinoliza și factorii anticoagulanți, trombina stimulează răspunsul inflamator prin activarea leucocitelor și endoteliului. În aceste procese, proteina C, împreună cu antitrombina și un inhibitor al factorului tisular, este unul dintre cele mai eficiente sisteme de inhibare și reglare a hemostazei. Funcționează împreună cu proteina S și trombomodulina. Sistemul proteinei C intervine în patomecanismele septicemiei foarte cuprinzător: pe lângă efectul anticoagulant (factorii plasmatici inactivatori FVIIIa și FVa reglează producția de trombină), de asemenea, efectul profibrinolitic (prin legarea la inhibitorul activatorului de plasminogen PAI-1), capacitatea sa de a modula anti -răspunsul inflamator și. Prin legarea la receptorul endotelial, proteina C afectează expresia genelor și blochează translocarea factorului nuclear NFβ, care este esențial pentru sinteza citokinelor pro-inflamatorii și a moleculelor de adeziune (6, 8).

Concentrația plasmatică a proteinei C este de 4-5 g/ml, timpul de înjumătățire biologic în condiții fiziologice este de 6-8 ore. Concentrația proteinei C depinde de mai mulți factori - de sinteză (în special în ficat), de activarea acesteia pe suprafața endotelială prin legarea de receptorul endotelial de proteină C, de inactivarea acesteia de către enzimele plasmatice și de degradarea de către enzimele proteolitice eliberate din leucocitele activate . În cazul activării coagulării (de exemplu, în coagularea intravasculară diseminată), timpul său de înjumătățire biologică este semnificativ scurtat (chiar până la aproximativ 20 de minute), există o deficiență dobândită a proteinei C, care este implicată în ischemie și necroză a țesuturilor și imaginea organelor purpurei fulminane, așa cum o cunoaștem în deficit congenital. Niveluri scăzute de proteine ​​C s-au găsit în condiții severe, care pun viața în pericol, indiferent de vârstă, sepsis de agent microbiologic, prezența șocului și gradul de hipercoagulare (1, 7, 8, 11).

Scopul raportului nostru de caz este de a sublinia posibilitățile de corectare a tulburărilor de hemocoagulare în cazurile de sepsis sever la copii. La o clinică, am administrat proteină C la 3 pacienți cu deficit de proteină C dobândită timp de un an. Toți au avut o infecție peracută cu șoc septic și manifestări clinice de purpură fulminană. Agentul patogen dovedit a fost meningita Neisseria, serotipul B.

Un băiat în vârstă de 6 ani anterior sănătos a fost internat în spital după o scurtă pre-boală de aproximativ 12 ore. Seara a avut un fior, vărsături, febră până la 40 ° C, care s-au potolit după tratamentul antipiretic. Dimineața, mama a observat o erupție pe tot corpul. În timpul examinării de către un pediatru raional, apare o tulburare a conștiinței, prin urmare, RZP a fost transportat urgent la spitalul de captare. În timpul examinării, băiatul a avut o tulburare a conștiinței (soporică până la comă), tahicardie, hipotensiune arterială, constatarea ascultării în plămâni a dovedit edem pulmonar. SatO2 monitorizat a fost de 60%, au existat simptome difuze de sângerare pe pielea întregului corp. După asigurarea unui acces venos, au fost începute resuscitarea volumului și suport inotrop (dopamină + noradrenalină), pacientul a fost intubat și ventilat cu oxigen 100%. După colectarea materialului biologic (inclusiv hemocultură și lichid cefalorahidian) pentru examinarea de laborator, s-a administrat tratament empiric cu antibiotice (claforan, PNC) și corticoizi. Băiatul a fost transportat cu avionul la clinica noastră. În ciuda îngrijirii cuprinzătoare de resuscitare, șocul septic sever a persistat la internare în timpul transportului (hipotermie rectală 34,5 ° C, hipotensiune arterială 55/31 mm Hg, satO2 65-80%), semne clinice ale edemului pulmonar, progresia petechiilor și sufuzii confluente.

Rezultatele de laborator au confirmat infecția (CRP 76,5 mmol/l, PCT 584,93 ng/ml), perturbarea mediului intern (acidoză combinată severă metabolică și respiratorie cu pH 7,13 și lactat 7,38 mmol/l). Numărul de sânge a avut anemie moderată (Hb 97 g/l), trombocitopenie severă (38 x 103/l) și stare de hipocoagulare (INR 3,19, AT 47,8%, dimer D 7460 ng/ml). Pe raza X de intrare. plămânul a fost o imagine a edemului interstițial. Predicția calculată a mortalității conform scorului PRISM a fost de 59,7% (25 bb.).

Am continuat în îngrijirea resuscitării - suport inotrop printr-o combinație de catecolamine, ventilație controlată, ajustări ale mediului intern și hemocoagulare etc. Cu toate acestea, instabilitatea circulatorie a persistat cu asistole repetate și resuscitare, cu reluarea circulatorie în decurs de 5 minute. Valorile proteinei C au fost doar 15% din valorile de referință. Prin urmare, în termen de 24 de ore de la internare, am completat tratamentul cu proteina C inactivată (Ceprotin, Baxter AG). La valoarea inițială critică, am administrat inițial 100 UI/kg, urmate de 3 doze suplimentare de 75 UI/kg timp de 6 ore. Deja după prima aplicare, valoarea proteinei C a depășit limita superioară de referință și a fost în valorile de referință adecvate vârstei pe tot parcursul substituției. După substituție, valoarea proteinei C a scăzut ușor, dar a rămas peste valoarea recomandată de 25% (graficul 1).

  • Graficul 1. Modificări ale concentrației de proteină C după administrarea Ceprotin
  • Graficul 1. Modifică nivelurile proteinei C după substituția cu Ceprotin

Tabelul 1 rezumă câțiva parametri monitorizați în timpul spitalizării. Este interesant să confirmați consumul de proteină endogenă S după administrarea proteinei C inactivate. Deja după a doua doză de proteină C, starea pacientului s-a îmbunătățit semnificativ, după 24 de ore de tratament circulația a fost stabilizată, catecolaminele au fost întrerupte treptat. Meningita Neisseria, serotipul B, a fost detectată în lichidul cefalorahidian. În a șasea zi de spitalizare, pacientul a fost extubat, iar manifestările cutanate ale sângerării au fost corectate rapid. O constatare negativă în lichidul cefalorahidian în ziua 8 a tratamentului a confirmat controlul infecției. Hemipareza dreaptă a persistat în constatarea neurologică, CT de control a fost fără o constatare patologică. În ziua 13, băiatul putea fi transferat cu tratament continuu în convalescență în secția de boli infecțioase a spitalului de captare. După 7 săptămâni, pacientul a fost externat la îngrijirea la domiciliu.

  • Tabelul 1. Parametrii de laborator selectați
  • Tabelul 1. Parametrii de laborator selectați

Copilul de cinci luni monitorizat pentru o formă discretă de stridor laringian congenital și hipotonie a adormit seara, a refuzat să bea și o ușoară creștere a temperaturii a fost însoțită de scaune libere. Mama i-a întins-o lui Paralen, copilul a adormit. Dimineața, copilul era apatic, mama a observat vânătăi pe piele în timpul schimbării. La examinarea ulterioară pentru LSPP, copilul a fost moribud, hipotermic, puls periferic intangibil, bradicardie, respirație fără respirație, numeroase petechii și sufuzii pe piele. A început resuscitarea cardiopulmonară, o traducere către clinica noastră. Trombocitopenia (23 x 103/l), coagulopatia severă (INR 3,25, Rapid 18,7%, aPTT nu se poate măsura, fibrinogen 0,4 g/l, AT III 35,2%, dimer D 8027) predomină în testele inițiale de laborator.? G/l, proteina C nu se poate măsura, proteina S 31,3%), perturbarea mediului intern cu acidoză metabolică și respiratorie combinată severă (pH 6,95, lactat 10,98 mmol/l), hipoglicemie severă (1,1 mmol/l), CRP 76,5 mmol/l. Examinările imagistice au confirmat bronhopneumonia paracardiană dreaptă. Predicția calculată a mortalității conform scorului PRISM a fost de 92,2% (35 bps). Am început tratamentul standard al șocului septic: resuscitare volumică, suport inotrop, ajustări ale mediului intern și coagulare, tratament antiinfecțios etc.

Pentru a determina o concentrație de măsurare a proteinei C, am administrat prima doză de Ceprotin (100 UI/kg). Starea de eșec multiorganic s-a dovedit ireversibilă și incontrolabilă terapeutic. Copilul a plecat după 6 ore de la internare. Meningita Neisseria, serotipul B, a fost demonstrată în hemocultură.

Copilul de cinci luni, până acum sănătos, a primit seara o temperatură (39 ° C), care a scăzut după antipiretice, apoi a adormit. Dimineața, în timpul schimbării, mama a observat o însămânțare pe pielea întregului corp, numită RZP, și a fost transferată urgent la clinica noastră din cauza unei afecțiuni moribide. La internare, tulburări de conștiență, cianoză, puls periferic intangibil, respirație fără respirație, pe pielea întregului corp, numeroase petechii și sufuzii (Fig. 1). A fost intubat acut, resuscitat, utilizând inițial o abordare intraosoasă.

  • Figura 1. Tablou clinic al purpurei fulminane
  • Figura 1. Tabloul clinic purpura fulminans

Trombocitopenie severă (Tr 38x103/l) și coagulopatie de consum (INR 2,5, Rapid 27,3%, raport APPT 5,5, fibrinogen 1,2 g/l, ATIII 30%, dimer D 3355?) Dominat în teste de laborator. G/l) cu un scăderea critică a proteinei C (12%), perturbarea mediului intern (pH 7,1, lactat 11,33 mmol/l, glicemie 2,3 mmol/l), valori ridicate ale parametrilor inflamatori (CRP 112,6 mmol/l, PCT 235,91 ng/ml). Predicția calculată a mortalității conform scorului PRISM 97,6% (41 bb.).

Am început tratamentul standard al șocului septic: resuscitare volumică, suport inotrop, ajustări ale mediului intern și coagulare, tratament antiinfecțios etc. Pentru concentrația critică de proteină C, am indicat administrarea a 2 doze de Ceprotin (100 UI/kg), care a ajustat concentrația de proteină C la valorile de referință (Figura 2) și a contribuit probabil la stabilizarea semnelor vitale în 48 de ore. Îmbunătățirea parametrilor de hemocoagulare este prezentată în Tabelul 2. Microtrombotizarea și ischemia la nivelul pielii și a țesutului subcutanat au determinat formarea unor defecte mari ale pielii cu formarea de umflături mari și eroziuni profunde cu necroză pe părțile acrale ale corpului (articulațiile distale ale degetelor, buze, lobii urechii, limbă). CT cerebral a fost indicat pentru persistența tulburării conștiinței în a 4-a zi de spitalizare, care a confirmat encefalita cu dezintegrare supra și infratentorială, edem malign al creierului cu hernie descendentă și hemoragie subarahnoidă bilaterală frontoparietal. Examenul neurologic diagnosticat sunt comă flexibilă. Modificări ireversibile au cauzat moartea pacientului în a 6-a zi de spitalizare. Neisseria meningitidis, serotipul B, a fost demonstrată în hemocultură.

  • Tabelul 2. Parametrii de laborator selectați
  • Tabelul 2. Parametrii de laborator selectați
  • Graficul 2. Modificări ale concentrației de proteină C după administrarea Ceprotin
  • Graficul 2. Modifică nivelurile proteinei C după substituția cu Ceprotin

În ciuda procedurilor standard recomandate (resuscitare volumică, suport inotrop, tratament antiinfecțios etc.), prognosticul copiilor cu infecții severe (sepsis sever, șoc septic) rămâne foarte incert și este încă asociat cu morbiditate și mortalitate severă. Acest lucru duce la căutarea altor abordări terapeutice care rezultă din patomecanisme ale sepsisului, inclusiv tulburări de hemocoagulare. Posibilitățile actuale de monitorizare a dezechilibrului generat de infecția în homeostazia coagulării fluidelor au condus la studii ample de laborator și clinice. Au dus la introducerea proteinei C activate în tratamentul sepsisului sever la adulți, cu o reducere confirmată a mortalității (9, 10, 12, 13). Proteina C activată nu a fost implicată în tratamentul sepsisului la copii din cauza complicațiilor hemoragice, astfel încât atenția sa concentrat asupra formei sale inactive. Nu au fost confirmate îngrijorările că disfuncția endotelială în sepsis ar interfera cu activarea proteinei C inactivate administrate (activarea necesită un endoteliu funcțional). După administrarea proteinei C inactivate, concentrațiile plasmatice ale proteinei C activate pot fi menținute la niveluri suficiente la pacienții septici. Acest fapt deschide posibilitatea unui tratament mai precis al tulburărilor de hemocoagulare și extinderea modalităților terapeutice bazate pe patomecanisme ale sepsisului (14).

  • Figura 2. Formarea bombatelor și a necrozei acrale
  • Figura 2. Dezvoltarea defectelor necrotice acrale

Proteina C neactivată Ceprotina este utilizată la copii pentru tratarea, în special, a deficitului congenital de proteine ​​C. Este o proteină C purificată din plasma umană folosind anticorpi monoclonali murini. Doza recomandată publicată este de 60-80 UI/kg, următoarea doză depinde de monitorizarea concentrațiilor de proteine ​​C, în timp ce concentrația circulantă a proteinei C nu trebuie să scadă sub 25%. Până în prezent, nu există studii randomizate multicentrice care să confirme efectul acesteia în sepsisul sever (folosind off-label). În literatura de specialitate există rapoarte despre utilizarea sa cel mai adesea în sepsisul meningococic și șocul septic, dar a fost utilizat și cu succes în sepsisul cauzat de alte bacterii (Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus) (2, 5).

Autorii au diagnosticat și tratat 3 copii cu un curs peracut al infecției bacteriene Neisseria meningitidis, serotipul B. Într-un an. Toți pacienții au avut o pre-boală scurtă (aproximativ 12 ore) și un curs peracut cu șoc septic și manifestări clinice de purpură fulminan . La toți pacienții, proteina C a fost inițial scăzută (