rezumat

herba

Punct de start: Recomandările pentru momentul tiroidectomiei profilactice la pacienții cu carcinom tiroidian medular familial (FMTC) se bazează pe clasificarea mutațiilor proto-oncogene RET în patru grupuri de risc în funcție de relația genotip - fenotip. Carcinomul tiroidian medular familial reprezintă un model unic de prevenire și tratament timpuriu în oncologie și stratificarea severității diagnosticului la purtătorii diferitelor mutații. Scopul studiului a fost de a determina evoluția bolii la pacienții cu FMTC care au fost operați mai târziu decât recomandat de ghidurile actuale.

Pacienți și metode: analiza retrospectivă a stării și evoluției bolii după tiroidectomie la 34 purtători de mutații RET din 8 familii cu carcinom tiroidian medular familial (FMTC).

Rezultatele: Carcinomul tiroidian medular a fost confirmat la toți cei 23 de pacienți cu mutație cu risc crescut la codonul 634 operat după limita de timp recomandată. Treizeci la sută dintre ei aveau încă boli persistente. La pacienții cu mutații cu risc scăzut operați la vârsta adultă, remisia bolii a fost realizată în opt din cele nouă cazuri.

Concluzii: Rezultatele noastre confirmă necesitatea respectării liniilor directoare pentru momentul tiroidectomiei profilactice până la vârsta de 5 ani la purtătorii de mutații cu risc ridicat la codonul 634, în timp ce pentru mutațiile mai puțin riscante, intervenția chirurgicală poate fi amânată până când rezultatul patologic al testelor de stimulare este găsite.

Cuvinte cheie: carcinom tiroidian medular familial - mutații proto-oncogene RET - grad de risc - tiroidectomie profilactică.

Lek Obz, 59, 2010, nr. 11, p. 432 - 435.

Momentul tiroidectomiei profilactice la pacienții cu carcinom tiroidian medular familial

rezumat

Fundal: Recomandările privind momentul tiroidectomiei profilactice la pacienții cu carcinom tiroidian medular familial (FMTC) se bazează pe clasificarea mutațiilor RET în patru niveluri de risc, în funcție de corelațiile genotip - fenotip. FMTC oferă un model unic pentru prevenirea și vindecarea precoce a cancerului și pentru rolurile stratificate ale diagnosticului pe bază de mutație al purtătorilor. Am studiat evoluția clinică a pacienților cu FMTC, care nu au îndeplinit termenul recomandat pentru tiroidectomie și au fost operați ulterior.

Pacienți și metode: Analiza retrospectivă a evoluției clinice după tiroidectomie la 34 purtători de mutație RET din 8 familii FMTC.

Rezultate: La toți cei 23 de pacienți cu mutație cu risc crescut (codonă 634) operați după termenul recomandat a fost confirmată MTC. Treizeci la sută dintre ei au suferit de boli persistente în continuare. Opt din nouă pacienți cu mutații cu risc scăzut operați la vârsta adultă au atins remisiunea bolii.

Concluzie: Datele noastre confirmă necesitatea îndeplinirii liniilor directoare privind calendarul tiroidectomiei profilactice la vârsta de 5 ani pentru mutații cu risc ridicat (codon 634), în timp ce la purtătorii de mutații cu risc scăzut intervenția chirurgicală poate fi amânată până când se observă un rezultat anormal al testului de stimulare.

Cuvinte cheie: Carcinom tiroidian medular familial, mutații protooncogene RET, nivel de risc, tiroidectomie profilactică.

Lek Obz, 59, 2010, 11, p. 432 - 435.

Carcinomul medular (MTC) este un tip relativ rar de cancer tiroidian. Reprezintă mai puțin de 10% din această malignitate. Comparativ cu carcinomul diferențiat, are un potențial metastatic mai mare și un prognostic mai prost. Singura modalitate de tratament care poate realiza remisiunea bolii este o intervenție chirurgicală suficient de radicală într-un stadiu incipient. În cazul metastazelor la distanță, boala este asigurabilă și toate procedurile terapeutice au doar un caracter paliativ (6, 8 - 11).

Prin urmare, screening-ul genetic se efectuează în familiile cu sindrom de neoplazie endocrină multiplă tip 2 (MEN 2), a cărui manifestare clinică obligatorie este carcinomul medular familial (FMTC), iar purtătorii asimptomatici ai genei RET mutante sunt trimiși pentru tiroidectomie preventivă înainte de malign boală. 8, 10).

Progresele în biologia moleculară au făcut posibilă identificarea relațiilor dintre mutațiile specifice ale genei RET (genotipul) și vârsta de origine, precum și agresivitatea FMTC (fenotipul). Mutațiile din codonul 918 care cauzează MEN 2B prezintă un risc ridicat de FMTC agresiv, care apare în copilăria timpurie și se metastazează rapid (4, 6, 7). Pe de altă parte, mutațiile care afectează de ex. codonul 791 prezintă un risc scăzut de malignitate agresivă. În acest caz, carcinomul medular familial se manifestă relativ târziu, progresează lent și are un prognostic bun (2, 3, 5). Cunoașterea relațiilor genotip-fenotip a devenit baza strategiilor profilactice de planificare a tiroidectomiei (4, 6, 7).

Mutațiile care afectează diferiți codoni ai genei RET au fost împărțite în 4 grupuri de risc în funcție de severitatea și agresivitatea cancerului pe care îl cauzează (Tabelul 1). Tiroidectomia totală preventivă la purtătorii celor mai riscante mutații (codonii 918 și 883) care cauzează MEN 2B trebuie efectuată în primul an al copilului, cu o mutație cu risc ridicat la codonul 634 care cauzează sindromul MEN 2A în decurs de 5 ani (6, 7 ). Pentru alte mutații mai puțin riscante, operația poate fi amânată până la 5-10 ani (7) sau până la o vârstă ulterioară, cu o monitorizare atentă a copilului (4, 6). Cele mai recente și mai detaliate linii directoare de gestionare a MTC au fost dezvoltate de Societatea Americană pentru Tiroidă (ATA) din 2009 (6).

Din diverse motive obiective și subiective, majoritatea pacienților cu FMTC sunt diagnosticați mult mai târziu, adesea decenii după perioada în care urmau să fie operați. Cea mai frecventă cauză a acestei afecțiuni este că primul pacient diagnosticat din familia FMTC nu este diagnosticat până la vârsta mijlocie, cu copiii lor adulți, dacă poartă gena patologică, funcționând târziu în raport cu datele recomandate. Doar la nepoți poate fi indicată o tiroidectomie cu adevărat preventivă.

Scopul muncii noastre a fost de a determina evoluția și starea bolii la pacienții care au fost operați din motive mai târzii decât cele recomandate de liniile directoare.

Pacienții a 8 familii cu FMTC și MEN 2A sunt tratați în clinicile de endocrinologie OUSA. Treizeci și patru de purtători ai genei RET mutante au fost supuși unei intervenții chirurgicale. Am analizat retrospectiv starea lor de sănătate și dezvoltarea bolii după tiroidectomie.

Dintre cei 25 de pacienți cu mutație cu risc crescut la codonul 634, doar 2 copii (a treia generație) au efectuat tiroidectomie preventivă în limita de timp. Ceilalți au fost operați la vârsta de 13-48 de ani. În toate aceste cazuri, MTC a fost confirmată histologic, 90% dintre pacienți având deja preoperator (mai mult) gușă nodulară care a indicat prezența cancerului. La 10 pacienți operați până la vârsta de 19 ani, remisiunea bolii a fost atinsă în 80%, în același număr de 20 - 39 de ani în 70%. În grupul de 5 pacienți operați cu vârsta peste 40 de ani, trei (60%) au obținut remisiunea. În ciuda operațiilor repetate și a radioterapiei, un pacient a plecat după 6 ani și altul a trebuit să fie supus două reintervenții pentru recidive FMTC. Rezultatele arată că, din cauza întârzierii tiroidectomiei la pacienții cu mutație a codonului 634, malignitatea persistă și progresează într-o proporție semnificativă dintre aceștia - 30%.

Patru pacienți cu mutații codonului 618 operați între 28 și 42 de ani au avut carcinom tiroidian medular preoperator. Trei au obținut remisiunea postoperatorie. Trei membri ai familiei cu mutația codonului 620 au avut MTC preoperator (27-51 ani). Toată lumea a realizat remisiunea postoperatorie. Un pacient cu mutație codon 791 operat la vârsta de 61 de ani este în remisiune. La fiul său, care a fost trimis la vârsta de patruzeci de ani pentru o tiroidectomie pentru creșterea CT stimulată, intervenția chirurgicală a fost cu adevărat o procedură preventivă.

Neoplazia endocrină multiplă 2 reprezintă un model unic de prevenire sau tratament precoce în oncologie, precum și un model de abordare stratificată a purtătorilor de mutații diferite ale genei RET care determină fenotipuri diferite.

Progresele în biologia moleculară și genetică au adus progrese uriașe în gestionarea pacienților cu FMTC, resp. BĂRBATI 2. Fiecare pacient diagnosticat cu MTC este testat genetic. Dacă sunt detectate dovezi ale unei mutații a genei RET legate de MEN 2, rudele sale de gradul I sunt examinate. Purtătorii genei patologice sunt trimiși pentru tiroidectomie. Cronometrat corespunzător și efectuat în conformitate cu liniile directoare general acceptate, aceasta este o procedură profilactică. Rudele fără mutație genică RET nu prezintă un risc de MEN 2, nu necesită o examinare suplimentară sau o dispensarizare.

Fără teste genetice, în trecutul recent nu a fost posibil să se determine ce pacienți cu FMTC vor primi, de asemenea, feocromocitom sau hiperparatiroidism primar (MEN 2A). Nu a mai rămas decât să efectueze o investigație ciclică a deșeurilor urinare de catecolamină și a metanefrinei plasmatice în toate. Astăzi, aceste teste sunt limitate la purtătorii acelor mutații care cauzează MEN 2B și MEN 2A (codoni 918 și 634, mai rar codoni 609, 611, 618 și 620).

Screeningul genetic a simplificat foarte mult situația. A făcut posibilă diferențierea indivizilor fără risc genetic de FMTC, care nu trebuie monitorizați în continuare, de purtătorii genelor mutante. Cunoașterea relațiilor dintre genotip și fenotip a permis o abordare diferențiată a acestor pacienți. La copiii cu mutații cu risc crescut, este necesar să se efectueze tiroidectomie cu adevărat preventivă devreme, până în primul (MEN 2B) și al cincilea an (MEN 2A). Pe de altă parte, în mutațiile cu risc scăzut, intervenția chirurgicală poate fi amânată până la vârsta în care tiroidectomia prezintă un risc mai mic pentru copil. În aceste cazuri, testele de stimulare pot fi folosite la planificarea tiroidectomiei, iar copilul sau adultul tânăr pot fi trimiși la operație numai dacă testul este pozitiv (4, 6, 7). Este studiată importanța altor mutații ale exonului și intronului și a polimorfismelor genice în dezvoltarea MTC/FMTC și influența lor asupra naturii biologice a acestor tipuri de cancer (1).

Rezultatele eșantionului nostru confirmă faptul că este justificată o abordare drastică a purtătorilor de mutații cu risc ridicat. Toți pacienții cu mutație în codonul 634 operați după ce limita de timp a dezvoltat deja MTC, 30% dintre aceștia au boală persistentă în ciuda operației. Prognosticul lor este incert, există riscul progresiei cancerului. Chiar și 20% dintre pacienții operați cu o întârziere minimă, în a doua decadă a vieții, vor trăi permanent sub un nor de incertitudine și frică de malignitate persistentă.

Pe de altă parte, întârzierea operațiunilor purtătorilor de mutații mai puțin riscante nu a avut un impact negativ asupra realizării remisiunii postoperatorii în majoritatea acestora. Aceste tumori au fost mai puțin avansate local, fără metastaze.

Cu toate acestea, ar trebui subliniat faptul că nici atingerea criteriilor de remisiune postoperatorie nu înseamnă neapărat remisie permanentă. Recurențele pot apărea chiar și după mulți ani. Prin urmare, este important ca tiroidectomia să fie efectuată înainte de apariția bolii și să reprezinte o prevenire reală. Odată cu aplicarea consecventă a cunoștințelor de genetică clinică în practica endocrinologică, este de așteptat ca în viitorul apropiat să fie prinse toate familiile cu sindromul MEN 2 din Slovacia. Acest lucru presupune că operațiile vor fi efectuate în generațiile viitoare în conformitate cu liniile directoare și vor reprezenta astfel o prevenire reală a carcinomului tiroidian medular familial.

Rezultatele fișierului nostru confirmă:

1. necesitatea efectuării screeningului genetic la toți pacienții diagnosticați cu MTC și la familiile cu FMTC,
2. necesitatea respectării liniilor directoare internaționale pentru momentul tiroidectomiei profilactice la pacienții cu mutații cu risc ridicat,
3. posibilitatea postoperatorie la purtătorii de mutații cu risc scăzut în condiții de monitorizare atentă a acestor pacienți. Tiroidectomia trebuie indicată atunci când CT crește în testul de stimulare.

Ján PODOBA, Mária PODOBOVÁ, Marianna GRIGEROVÁ, Eva WEISMANOVÁ și Katarína ZÁVODNÁ