Efectul adalimumab la pacienții cu spondilită anchilozantă și anchiloză totală a coloanei vertebrale
Efectul Adalimumab la pacienții cu spondilita anchilozantă și anchiloză totală a coloanei vertebrale
Daniel ŽLNAY, Martin ŽLNAY, Jozef ROVENSKÝ
Spondilita anchilozantă (SA) este o boală reumatică inflamatorie cronică de cauză necunoscută care afectează în principal scheletul axial. Ele pot fi opționale
articulațiile periferice sunt, de asemenea, afectate. Aparține unui grup de spondiloartrită seronegativă. Prevalența SA variază între 0,2 - 0,9% și se corelează cu apariția HLA-B27 în populație, care joacă un rol important în etiopatogeneza și baza imunologică a bolii (2, 8). S-a crezut de mult că spondilita anchilozantă este o boală imunologică, deoarece nu au existat dovezi de laborator ale naturii sale imunologice a bolii. Abia recent s-a descoperit că molecula HLA-B27 prezintă o peptidă imunogenă la limfocitele T pe celulele care prezintă antigen, declanșând o cascadă inflamatorie.
Citokinele pro-inflamatorii, în special factorul de necroză tumorală-β, joacă un rol cheie în procesul inflamator. (TNF-?) (7). Clinic, SA se manifestă prin dureri de spate inflamatorii asociate cu rigiditate matinală, mobilitate redusă și dezvoltarea deformării tipice a coloanei vertebrale, adesea însoțită de artrită periferică, entezită și alte manifestări extraspinale, în special uveită acută. Radiologic, sacroiliita este prezentă și, de obicei, se formează sindesmofite osifiante la nivelul coloanei vertebrale, se dezvoltă treptat anchiloza totală a coloanei vertebrale (TSA).
Evoluția bolii este variabilă, cu o durată mai lungă, adesea asociată cu dizabilități funcționale semnificative și cu deteriorarea calității vieții (6). Pacienții care dezvoltă TSA au o afectare funcțională semnificativ mai mare și o șansă mult mai mică de angajare în comparație cu alți pacienți cu spondilită anchilozantă. În plus față de insuficiența funcțională severă la pacienții cu TSA, evoluția bolii poate duce și la o atenuare generală. Fragilitatea coloanei vertebrale rigide crește riscul de fracturi ale coloanei vertebrale și posibile tulburări neurologice. Deformitățile coloanei vertebrale pot contribui la probleme respiratorii și de altă natură. Contrar credinței populare, pacienții cu TSA pot prezenta, de asemenea, semne și simptome de spondilită anchilozantă activă (9).
Tratamentul AS este complex. O parte integrantă a terapiei este reabilitarea, care este necesară pentru a menține funcționarea corectă. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) se numără printre standardul de aur în tratamentul spondilita anchilozantă. Spre deosebire de analgezicele convenționale, acestea au și proprietăți antiinflamatorii și pot încetini progresia radiologică a bolii cu un regim de dozare continuă (4, 10). Introducerea tratamentului anti-TNF a revoluționat tratamentul spondilita anchilozantă. Infliximab, etanercept și adalimumab sunt utilizate în prezent în AS. Toate TNF-? acestea determină o scădere rapidă și persistentă a activității inflamatorii, îmbunătățirea funcției fizice și a calității vieții la pacienții cu spondilită anchilozantă (1, 3, 5).
Pacienții cu AS și TSA sunt, în general, excluși de la participarea la studii clinice randomizate controlate de medicamente terapeutice. Studiul clinic care a investigat eficacitatea și siguranța pe termen lung a adalimumab în tratamentul AS-ATLAS a fost primul studiu controlat randomizat de mari dimensiuni cu un inhibitor TNF-α. la pacienții cu SA, la care au fost incluși și pacienții diagnosticați cu anchiloză totală a coloanei vertebrale (11).
(Evaluarea procesului Adalimumab
Eficacitate și siguranță pe termen lung pentru AS)
Pacienții cu SA activă care îndeplineau criteriile modificate din New York au fost incluși în studiul ATLAS. Studiul a fost conceput pentru a include 10% din pacienții cu anchiloză totală a coloanei vertebrale. Diagnosticul TSA s-a bazat pe examinarea radiologică a imaginilor laterale ale coloanei cervicale, toracice și lombare. Pacienții înscriși nu au reușit să răspundă sau să tolereze tratamentul cu unul sau mai multe AINS în trecut. În mod similar, pacienții care anterior nu au reușit tratamentul cu unul sau mai multe DMARD au fost incluși în studiu. Studiul a avut loc în 43 de centre din Europa și SUA. Pacienții au fost randomizați la două brațe într-un raport 2: 1. În primul braț, pacienții au primit adalimumab 40 mg la două săptămâni și în al doilea braț placebo.
Obiectivul principal al studiului a fost de a determina procentul de pacienți care au atins ASAS 20 (îmbunătățire de 20% în conformitate cu criteriile de evaluare AS în criteriile de îmbunătățire ale Grupului de lucru internațional AS). Pacienții care nu au atins ASAS 20 în a 12-a, a 16-a sau a 20-a săptămână ar putea folosi așa-numitul „Evadare timpurie” și intră în faza deschisă, unde au primit 40 mg adalimumab la fiecare două săptămâni. La sfârșitul urmăririi de 24 de săptămâni, toți pacienții au trecut la o urmărire deschisă de 5 ani.
Rezultatele monitorizării eficacității adalimumab la pacienții cu anchiloză spinală totală
Dintre cei 315 de pacienți înscriși în studiul ATLAS, 11 au fost diagnosticați cu anchiloză totală a coloanei vertebrale. Șase pacienți au fost randomizați la adalimumab 40 mg la fiecare 2 săptămâni și 5 pacienți au primit placebo. Caracteristicile inițiale ale celor 11 pacienți la momentul inițial sunt enumerate în Tabelul 1. După 12 săptămâni de tratament, 4 pacienți placebo și 2 pacienți tratați cu adalimumab au beneficiat de evadare timpurie și au intrat în faza deschisă, primind 40 mg adalimumab la fiecare două săptămâni. Toți cei 11 pacienți cu TSA au continuat tratamentul cu adalimumab timp de 1 an, 8 pacienți au continuat timp de 2 ani.
Rezultate după 12 și 24 de săptămâni de urmărire
Rezultatele eficacității pentru pacienții individuali ASAS 20, ASAS 40, ASAS 5/6 și BASDAI 50 sunt prezentate în Tabelul 2. După săptămâna 12 de tratament, niciun pacient din brațul placebo nu a îndeplinit oricare dintre criteriile de eficacitate solicitate, în timp ce 50% dintre pacienții tratați cu adalimumab a obținut un răspuns ASAS 20 și 33% dintre pacienți au obținut un răspuns ASAS 40, ASAS 5/6 și BASDAI 50.
După 24 de săptămâni de tratament, toți cei 4 pacienți care au rămas în brațul orbit adalimumab au obținut ASAS20, doi au obținut ASAS40 și trei au obținut ASAS 5/6 și BASDAI 50. Un pacient care a continuat tratamentul cu placebo timp de 24 de săptămâni nu a răspuns. Niciun pacient din ambele brațe nu a obținut remisia parțială ASAS în timpul 12 și 24 săptămâni de tratament. Dintre cei patru pacienți inițial randomizați la placebo care au trecut la adalimumab deschis în săptămâna 12 (sau mai târziu) ca parte a unei evadări timpurii, doi au obținut ASAS 20 și doi ASAS 40, ASAS 5/6 și BASDAI 50 la 24 săptămâni de tratament.
Rezultate după primul și al doilea an de urmărire
După 1 an de tratament cu adalimumab, 8 din 11 pacienți cu TSA au obținut un răspuns ASAS20 și 1 pacient a obținut remisie parțială (Tabelul 3). Beneficiul clinic al tratamentului cu adalimumab a continuat după 2 ani de tratament. În ceea ce privește mobilitatea coloanei vertebrale, a existat doar o îmbunătățire minimă - măsurată de BASMI.
Braun și colab. a publicat un sistem de notare radiografică pentru pacienții cu spondilită anchilozantă. Gradul 5 înseamnă anchiloză extensivă a coloanei vertebrale (așa-numita spate din bambus), definită ca? 80% fuziune? 20 de vertebre. Folosind acest sistem de evaluare, 8 din 11 pacienți au avut AS grad 5 (4 în brațul placebo și 4 în brațul activ). Ceilalți 3 pacienți au avut modificări radiografice de gradul 4. Comparând gradul de severitate al AS de către investigator (TSA) și conform acestui sistem de notare (gradul 5), s-au observat rezultate similare ale îmbunătățirii (tabelele 2, 3).
În munca noastră, am dori să prezentăm unui bărbat în vârstă de 57 de ani debutul dificultăților clinice în iunie 1969 la vârsta de 17 ani sub formă de durere gluteală. Nu au existat antecedente familiale de boli reumatice inflamatorii sau boli infecțioase sau genetice grave. Potrivit unui istoric personal, el a depășit bolile obișnuite ale copilăriei, cum ar fi zece ani de angină pectorală mai severă, cu descoperirea streptococului betahemolitic cu tratament cu penicilină (PNC) și pendeponizarea anuală ulterioară omise pentru un sentiment de sănătate completă.
La două luni de la prima durere în regiunea gluteală, a apărut o umflare dureroasă a genunchiului drept cu exsudație și valori febrile, ridicate de sedimentare a eritrocitelor. Pentru febrile mari până la cele septice, s-a luat în considerare artrita septică, ev. oboseala reumatică. A fost introdus un tratament intensiv cu antibiotice al PNC, doze mari de salicilați. În timpul tratamentului, artrita a apărut și la nivelul genunchiului stâng, artrita articulațiilor metatarsofalangiene (MTP), iar în decembrie 1969 a existat durere asociată articulațiilor șoldului cu mers limitat. Sedimentarea ridicată a eritrocitelor, fixarea latexului și negativele testelor de hemaglutinare au persistat în laborator. Razele X au arătat o ușoară eroziune în zona MTP din stânga, creve saccoiliace neclare. Condiția a fost apoi evaluată ca oligoartrită de etiologie neclară, eventual artrită reumatoidă. Delagil și antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) au fost introduse în tratament cu ameliorare treptată, urmată de remisiunea completă a manifestărilor artritice cu valori de referință ale sedimentării eritrocitelor și reținerea tratamentului în termen de 2 ani.
La intervale de 4 ani, la începutul anului 1974, durerea a apărut la nivelul coloanei lombare și toracice, mai târziu și la nivelul gâtului, cu dureri în articulația lombară stângă, cu sedimentare eritrocitară crescută, cu restricție foarte rapidă a motilității coloanei vertebrale și în lombara stângă. articulație fără artrită periferică. Examenul cu raze X a evidențiat sacroiliită erozivă bilaterală, sindesmofite izolate pe coloana vertebrală și coxită ușoară pe partea stângă. Condiția a fost evaluată ca spondilită anchilozantă cu coxită. Fenilbutazona a fost apoi tratată cu îmbunătățire clinică și o scădere tranzitorie a FW la 10/24.
În anii următori, în timpul studiilor universitare, durerile la nivelul coloanei vertebrale, șoldului și călcâiului s-au repetat cu reducerea treptată a motilității coloanei vertebrale, cu valori moderate până la mai mari ale sedimentării eritrocitelor (FW 47/68), cu dezvoltarea radiologică a modificărilor sacroiliace. articulații, coxii și dezvoltarea sindesmofitelor. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, predominant fenilbutazonă și indometacină, au fost alternate în tratament.
Deteriorarea semnificativă datează din 1982, când implicarea periferică a fost asociată din nou cu artrita în zona MTP, genunchi, glezne, umeri, urmată de mici pliuri ale mâinilor, încheieturilor și coatelor. Tratamentul a fost continuat la doze mai mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, s-au adăugat doze mari de prednison și clorochină, dar au suprimat doar minim activitatea inflamatorie a bolii. În ciuda tratamentului intensiv din acel moment, boala a progresat și în 1989 s-a observat anchiloză totală a coloanei vertebrale, deformări mai pronunțate în zona micilor pliuri ale brațelor, picioarelor și coatelor, cu contracturi de flexie la genunchi și șolduri cu manifestări ale coxitei severe. În laborator, boala a rămas persistent ridicată, până la valori ale FW de trei cifre și s-a constatat pozitivitatea HLA-B27. O dizabilitate funcțională semnificativă s-a adâncit odată cu pierderea încrederii pacientului în posibilul succes terapeutic al medicilor, controale regulate și utilizarea arbitrară a dozelor mari de AINS, care în 2005 au provocat esofagită severă cu strictură a esofagului,.
În octombrie 2007, un pacient practic imobil a fost internat în NÚRCH Piešťany, unde avangarda descoperirilor clinice a fost marcată de hiperfoză a coloanei vertebrale cu rigiditate completă (distanța Flesh 30 cm), cu deformări severe ale mâinii mici, piciorului, gleznei, anchilozei fibroase flexie la contracturi de 90 de grade la genunchi cu manifestări algice marcate, dar fără artrită exudativă proaspătă. Laboratorul FW 83/125, CRP 67,6 mg/l, proteine ELFO - proteine totale 79,6 g/l, albumine 34,9 g/l,? 2-glubuline 9,0 g/l, gamma globuline 19,3 g/l, test de latexofixare și anticorpi anticitrulină au fost negativ. Anemia ușoară a fost detectată în hemoleucogramă
bolii subiacente, testarea hepatică a fost în intervalul de referință. Imunoelectroforeza nu a detectat prezența paraproteinei, markerii au fost negativi. Pe raze X. În imaginile coloanei vertebrale, au fost observate punți sindesmofitice în întreaga coloană vertebrală, în zona bazinului fiind
SI - crăpături anchilotice, a fost observată migrația profundă a capetelor ambelor femuri cu proeminență acetabulară, în zona genunchilor contracturi de flexie cu crăpături înguste și zone adâncite ale articulațiilor tibiei cu sclerotizare subcondrală neomogenă. Examenul densitometric a evidențiat osteoporoză a coloanei vertebrale L cu valori ale scorului T -2,9 și scorului Z -2,4, gâtul femurelor nu a putut fi examinat pentru o deformare semnificativă cu coxită. În tratamentul durerii și stricturii esofagului, pacientul a folosit doar tramadol.
Datorită activității persistente pe termen lung (câteva decenii) a spondilita anchilozantă, cu rezistență la toate tratamentele convenționale până în prezent și după excluderea altor cauze ale FW ridicate, am introdus antiinflamatoare nesteroidiene gastrointestinale și o doză standard de sulfasalazină. La intervale de câteva luni, când tratamentul nu a fost eficient, în ciuda anchilozei totale a coloanei vertebrale, am introdus terapia biologică cu adalimumab în aprilie 2008. La momentul inițial, indicele de activitate a bolii BASDAI a fost 8,0, indicele de deficiență funcțională BASFI 9.6, FW 84/106, CRP 102,0 mg/l, scara activității bolii vizuale evaluată de pacient a fost de 81 mm (VAŠ 0-100 mm), scara activității bolii vizuale evaluată de un medic de 82 mm (DUMNEAVOASTRĂ 0 - 00 mm). În decurs de 3 luni a existat o scădere dramatică a activității spondilita anchilozantă cu o scădere a BASDAI la 1,83, o scădere a FW la 24/h, CRP la 3,2 mg/l, activitatea dumneavoastră de către pacient la 29 mm și activitatea dumneavoastră de către medic la 26 mm În același timp, s-a înregistrat o scădere semnificativă a rigidității matinale, în timp ce indicele BASFI s-a îmbunătățit doar minim la 8,3 din cauza deformării semnificative sau a imobilității pacientului.
În prezent, după mai mult de un an de administrare a adalimumabului, activitatea spondilita anchilozantă rămâne scăzută. S-a câștigat încrederea pacientului în cooperare pentru îmbunătățirea treptată a insuficienței funcționale severe și îmbunătățirea cel puțin parțială a calității vieții sale.
Spondilita anchilozantă este o boală reumatică inflamatorie severă mediată imunologic, care determină o limitare funcțională semnificativă a pacientului. În trecut, se credea că este o boală imunologic „tăcută”. Numai utilizarea tratamentului biologic a însemnat o schimbare în viziunea imunologică a acestuia. Diagnosticul precoce, așa cum arată raportul de caz, este o problemă semnificativă de diagnostic diferențial, care duce adesea la jenă terapeutică. Monitorizarea și sinteza detaliată a semnelor și simptomelor clinice, de laborator și radiologice individuale pot dezvălui astăzi factori de prognostic advers care pot semnala un curs sever de spondilită anchilozantă. Debutul la o vârstă fragedă, afectarea șoldului, afectarea periferică, activitatea umorală persistentă ridicată, rezistența la terapia convențională și altele sunt printre cei mai frecvenți factori de prognostic advers (3, 6). Pe de altă parte, dezvoltarea subclinică târâtoare a modificărilor sindesmofitice osificante poate fi o mare surpriză pentru medicul examinator, așa cum a fost cazul la pacientul nostru. O constatare importantă, așa cum arată raportul de caz, este că la pacienții cu factori de prognostic advers de la început, boala poate apărea în orice moment, chiar și cu insuficiență periferică severă, cu o durată continuă pe termen lung.
(durează câteva decenii) activitate clinică și umorală ridicată și cu progresia dizabilității funcționale chiar și cu dizabilitate de osificare deja dezvoltată.
Tratamentul biologic reprezintă un avans semnificativ în tratamentul spondilita anchilozantă. A marcat o revoluție în tratamentul afecțiunilor torpilelor, în special care nu răspund la tratamentul convențional. Conform recomandărilor comune ale Grupului de lucru pentru spondilita anchilozantă (ASAS) și ale Ligii europene împotriva reumatismului (EULAR), este indicat la pacienții cu activitate AS ridicată care au eșuat în tratamentul convențional, iar indicele de activitate al bolii BASDAI trebuie să fie mai mare decât 4 (3, 11).
Până de curând, tendința, tot datorită costului preparatelor, de a introduce tratamentul doar în formele timpurii și nu în bolile cu anchiloză totală a coloanei vertebrale, unde era de așteptat „dispariția” bolii și nu avea nimic de influențat preferat. Cu toate acestea, s-a constatat treptat că, spre deosebire de artrita reumatoidă, tratamentul anti-TNF în AS nu afectează razele X. progresivă, nu oprește formarea sindesmofitelor, a căror formare este mult mai complicată și implică mai mulți factori (1).
Primele rezultate ale utilizării terapiei anti-TNF, în special adalimumab, la pacienții cu anchiloză totală a coloanei vertebrale în SA au fost prezentate în studiul ATLAS (9). Procentul pacienților cu TSA care au răspuns la tratamentul cu adalimumab a fost similar cu populația generală de pacienți cu SA activă (cu excepția remisiunii parțiale definite de ASAS). Doar 1 pacient cu TSA (stadiul 5) a obținut remisia parțială definită de ASAS după un an de tratament cu adalimumab. Deși unii pacienți au avut scoruri