obiecte

abstract

Oxitocina este produsă în nucleul paraventricular al hipotalamusului și este eliberată în circulație prin hipofiza posterioară; în plus, este excretat direct în zonele limbice, posterioare și ale creierului mediu 1. Oxitocina modulează funcțiile psihosociale și procesarea afectivă, cum ar fi legăturile sociale, reglarea emoțiilor, nașterea și comportamentul sexual 2, 3, 4 (pentru revizuire, vezi referința 1), influențând interacțiunea dintre căile amigdalare, regulatori cheie ai comportamentului emoțional 5, și rețele corticale prefrontale. Efectele asupra circuitelor de recompensare a creierului, în special semnalizarea dopaminergică, sunt susceptibile de a contribui la efectele psihosociale ale hormonului 7, 8. Studiile la animale și la oameni sugerează că oxitocina acționează și ca factor anorexigenic în controlul aportului de alimente 9, 10, 11, 12, 13. Leziunile nucleilor hipotalamici care exprimă oxitocina duc la creșterea aportului de alimente și a greutății corporale 14, în timp ce administrarea de oxitocină inhibă comportamentul alimentar 12, 15. De un interes deosebit în contextul clinic, oxitocina reduce consumul de alimente chiar și la animalele care suferă de obezitate indusă de dietă 16, 17. S-a demonstrat recent că peptida îmbunătățește homeostazia glucozei periferice la oamenii sănătoși 18 .

aportul

Tabel în dimensiune completă

Foamea nominală a scăzut după micul dejun cu aproximativ 85% în condiții, fără nicio diferență între condiții (p = 0,43). Oxitocina (toate p> 0,5) nu a afectat toate celelalte măsurători ale poftei alimentare, inclusiv starea chestionarului pentru controlul alimentelor. Măsurile auxiliare ale dispoziției, vigilenței, memoriei de lucru și funcției olfactive au fost, de asemenea, comparabile între condiții (vezi Informații suplimentare). Participanții nu au putut distinge între oxitocină și tratament placebo (p> 0,44, test chi-pătrat).

Rolul tabloului alimentar

Mâncare vs. stimulente nealimentare

În starea de repaus alimentar, comparativ cu imaginile nealimentare, au rezultat răspunsuri mai puternice în insula bilaterală, cortexul orbitofrontal lateral (OFC), cortexul prefrontal ventromedial (vmPFC), girus fusiform, girus frontal, parahipocampus și efecte de modulare putameno. Efectele saturate respective s-au concentrat pe insulă (toate analizele cerebrale întregi, p

Efectele oxitocinei asupra activității neuronale în timpul prezentării alimentelor. Creșterea relativă a activității neuronale induse de oxitocină (în comparație cu placebo) ca răspuns la imagini cu calorii cu post ridicat sau scăzut și estimări parametrice corespunzătoare (± SEM). vmPFC, cortexul prefrontal medial ventral, SMA, zona motorie complementară, ACC, cortexul cingulat anterior, vlPFC, cortexul prefrontal ventrolateral; valoarea prag p 25. N = 15.

Imagine la dimensiune completă

O comparație a efectelor oxitocinei asupra activării creierului ca răspuns la stimulii alimentari cu conținut ridicat sau scăzut de calorii și la aportul de mic dejun a relevat o corelație pozitivă între creșterea activării VLPFC adevărată indusă de oxitocină și scăderea corespunzătoare a aportului caloric de mic dejun dulce. componente (r = 0,57, p = 0,0334). Rezultatele corespunzătoare, deși numai în funcție de tendință, au apărut pentru relația dintre creșterea activării vlPFC stânga și scăderea aportului de calorii din alimentele sărate (r = 0, 50, p = 0, 069), precum și pentru relațiile respective între SMA și ACC. activarea și aportul total de mic dejun atunci când sunt măsurate în grame (r = 0, 49, p = 0,076; r = 0, 46, p = 0, 099), dar nu și calorii (ns). Am găsit, de asemenea, o corelație pozitivă între concentrațiile maxime de oxitocină plasmatică și aria sub valorile curbei (ASC) în ambele condiții cu activare în ACC (r = 0,39, p ≤ 0,05, r = 0,48, p = 0,01) și vlPFC (r = 0,43, p = 0,03; r = 0,51, p0,19 pentru toate comparațiile). ). Timpii de reacție au fost mai mici pentru răspunsurile la stimuli care raportează recompense relativ mai mari (F (1.180) = 6, 00, p 0.30; F (1.180) = 13, 5, p

Efectele oxitocinei asupra activității neuronale în timpul predicției recompenselor și pierderilor monetare. Creșterea relativă a activității neuronale induse de oxitocină (comparativ cu placebo) în anticiparea recompenselor și pierderilor în timpul sarcinii MID post și a estimărilor parametrice corespunzătoare (± SEM). OFC, cortex orbitofrontal, inf. opercul, opercul inferior; valoarea prag p 25. N = 15.

Imagine la dimensiune completă

Influența feedback-ului

Pe stomacul gol, feedback-ul cu privire la câștiguri comparativ cu omisiunea a fost asociat cu activarea crescută a mediului OFC și caudat (ambele p 9, 11, 13 și confirmate în studiul actual nu pot fi doar un produs secundar al modificărilor procesării recompensei generale, ci mai degrabă condus de schimbări specifice în rețelele neuronale centrale care procesează procese cognitive superioare asociate cu controlul acut al aportului alimentar.

Performanța pe rolul MID nu a fost afectată de oxitocină, sugerând că oxitocina nu produce sau are doar efecte acute ușoare asupra consecințelor comportamentale ale procesării stimulilor generalizați de recompensă. Comparativ cu placebo, oxitocina a crescut activarea caudatului și putamenului în timpul predicției recompenselor și pierderilor, domeniile cheie ale rețelei de recompensă dopaminergică și a indus o creștere a tendinței activității insulinei. Aceste rezultate sunt în concordanță cu efectele oxitocinei la pacienții cu tulburare de stres post-traumatic și controale care au efectuat versiunea socială a MID 36, indicând un efect larg al oxitocinei asupra structurilor de procesare a recompensei. În plus, îmbunătățirile răspunsurilor striatale și insulare induse de oxitocină în timpul predicției recompenselor monetare sunt legate de răspunsuri îmbunătățite în sistemul dopaminergic mezolimbic găsite în recompensele sociale și studiile de pedeapsă 8, 37, 38. Acest model sugerează că efectul psihosocial puternic al oxitocinei este în mare măsură mediat de efectul său asupra circuitelor de recompensare a creierului, inclusiv a regiunilor prefrontale limbice. .

Pe scurt, am arătat că administrarea intranasală a oxitocinei la un subiect cu greutate normală la post are efecte stimulatoare asupra zonelor articulațiilor creierului care codifică valorile recompensei stimulului, precum și zonele asociate care produc control inhibitor al răspunsurilor comportamentale care pot fi în concordanță cu cele observate reducerea aportului alimentar. În timp ce prezice recompense monetare generalizate, oxitocina crește activitatea în caudatul stâng și putamenul bilateral, fără consecințele imediate ale comportamentului. Spre deosebire de efectele asupra comportamentului psihosocial legat de recompensă, oxitocina pare să limiteze consumul de alimente la om prin creșterea activității zonelor fronto-corticale ale creierului, care creează procese de control cognitiv și astfel transportă discul hedonic la alimente. În lumina rezultatelor promițătoare ale încercărilor de validare a conceptului de creștere în greutate a indivizilor 9, 13, acest mecanism de acțiune poate fi funcțional în obezitate, care este raportat a fi legat de modificările concentrațiilor circulante de oxitocină 40, 41 42 și deschise noi căi de normalizare: comportamentul alimentar într-un context clinic 43, 44 .

metode

obiecte

Douăzeci de nefumători sănătoși (vârsta medie ± SEM, 25, 7 ± 2, 6 ani, IMC, 22, 7 ± 1, 3 kg/m2) au fost incluși în studiu după screening, inclusiv examenul clinic. Criteriile de excludere includeau tulburările de alimentație, abuzul de alcool, orice boală, medicamente și contraindicații pentru RMN. Eșantionul final a fost format din cincisprezece participanți, deoarece un subiect s-a retras după o sesiune și seturile de date de patru subiecți au trebuit să fie omise din analizele fMRI din cauza artefactelor mișcării. Un alt subiect a trebuit omis din analizele de aport de energie din cauza eșecului tehnic (lipsa ingredientelor de mic dejun într-o singură ședință). Participanții au acordat consimțământul scris al studiului, care a aprobat Declarația de la Helsinki și a fost aprobat de Comitetul de Etică al Facultății de Medicină a Universității din Tübingen. Participanții au primit 100 de euro după absolvire.

Proiectarea și procedura studiului

Experimentele au fost efectuate într-un subiect dublu-orb, încrucișat, în subiect. Participanții au participat la două sesiuni (oxitocină și placebo) în două zile separate, cu cel puțin 14 zile distanță. Ordinea condițiilor a fost echilibrată în rândul participanților care nu erau conștienți de efectele așteptate ale tratamentului asupra consumului de alimente. Participanții au fost instruiți să se abțină de la ora 20:00 în ziua precedentă fiecărei sesiuni, să se abțină de la alimente și băuturi cofeinizate/alcoolice.

La sosirea între orele 07:00 și 08:00 dimineața, a fost prelevată o probă de sânge pentru a determina oxitocina inițială printr-o canulă venoasă plasată în brațul subiectului, iar pacienții au fost supuși unor teste care caracterizează apetitul, preferințele alimentare, vigilența, funcția de memorie și starea de spirit . După sarcina practică MID, subiecților li s-a administrat oxitocină (24 UI în 0,6 ml, Syntocinon, Defiante Farmacêutica, Funchal Madeira, Portugalia) sau placebo (vehicul) intranazal prin șase pufuri de 0,1 ml (trei pe nară) după 30 de zile. -cu intervale; Se știe că această doză de oxitocină intranazală crește concentrația peptidei din sânge, precum și a lichidului cefalorahidian 45. La treizeci și cinci de minute după administrarea medicamentului, o scanare de 16 minute a alimentelor și o sarcină MID de 13 minute (post) au fost efectuate pe scaner. La șaptezeci și cinci de minute după administrare, subiecților li s-a administrat un mic dejun tip bufet ad-libitum și apoi au fost supuși din nou unui test gust/mâncare/vigilență/dispoziție. Scannerul a repetat apoi imaginea alimentelor și sarcinile MID (stări saturate) și a efectuat o scanare anatomică. În cele din urmă, aportul ocazional de băuturi răcoritoare a fost evaluat aleatoriu și memoria de lucru și performanța olfactivă au fost testate. Chestionarele privind apetitul și starea de spirit au fost completate în mod repetat în timpul ședințelor.

Rolul tabloului alimentar

Stimulii alimentari au fost imagini normalizate ale alimentelor dulci și sărate (de exemplu, mere și bastoane de covrig) și alimente nealimentare adaptate la dimensiune și formă (rechizite de birou, de exemplu, creioane) furnizate de Charbonnier și colegii 46. Nouăzeci de alimente (45 de calorii cu conținut scăzut de calorii și 45 de calorii cu calorii ridicate) și 45 de imagini nealimentare au fost afișate pe ecran în ordine aleatorie printr-o interfață a computerului utilizând o prezentare (Neurobehavioral Systems Inc., Berkeley, CA). Imaginile au fost prezentate timp de 3 s cu un interval variabil de inter-stimulare de 1-1, 2 s într-o secvență pseudorandom nervoasă. Pentru a menține atenția, subiecții au trebuit să apese butonul intermitent (în medie după zece stimuli ai imaginii) în decurs de 3 s dacă ultima imagine afișa un produs alimentar sau nealimentar.

Rolul întârzierii stimulentelor monetare (MID)

Rolul MID primit de la Knutson și colegii de muncă 47 a constat din 25 de probe pe teren și 90 de probe cu scaner. În fiecare test, participantul a văzut mai întâi un simbol tac (cerc, pătrat sau triunghi) pentru 250 ms care a raportat un câștig potențial (cerc), o pierdere potențială (pătrat) sau nici un rezultat monetar (triunghi). Numărul de linii din fiecare simbol indica cât de mult era în joc (de la 0 € la 5 €). Stimulul țintă (pătrate albe solide) a apărut într-o întârziere variabilă de 2 - 2, 5 s după tac, iar subiecții au trebuit să apese un buton pentru a câștiga bani (ca răspuns la cercul tacului) sau pentru a evita pierderea banilor (tac pătrat) ), sau au trebuit să întârzie răspunsurile (reperul triunghiului). Feedback-ul (1, 65 s) furnizat imediat după apăsarea butonului i-a informat pe participanți dacă au câștigat sau au pierdut bani în timpul acestui proces și au declarat totalul cumulat în acest moment. Dificultatea (timpul pentru a răspunde la țintă) a fost titrată individual în funcție de performanța din practică (variind de la 150 la 250 ms; vezi ref. 48) pentru a aborda 66% succes. Diferite tipuri de studii au fost aranjate într-o manieră pseudo-aleatorie în cadrul fiecărei sesiuni. Entitățile au fost informate că, pe lângă plata lor, vor primi o recompensă monetară.

Mic dejun și gustări

La șaptezeci și cinci de minute după administrarea substanței, subiecților li s-a oferit un mic dejun tip bufet ad-libitum, care a inclus diverse opțiuni de mâncare 13, din care puteau să mănânce nestingheriți într-o cameră separată timp de 30 de minute. Li s-a spus că micul dejun era planificat ca o pauză între examinări, dar nu știau că aportul a fost măsurat prin cântărirea componentelor bufetului înainte și după. Nouăzeci de minute după micul dejun, în absența relativă a foamei, dieta legată de recompensă a fost evaluată printr-un test dietetic verificat în studiile anterioare 11, 49 (vezi informații suplimentare).

Măsuri auxiliare și analize ale oxitocinei plasmatice

Testele au fost efectuate la momentul inițial și după administrare (a se vedea Figura 1a pentru proiectarea experimentală) pentru a determina efectele oxitocinei asupra poftei de mâncare, preferințelor alimentare, starea de spirit, vigilența, memoria de lucru și funcția olfactivă. Probele de sânge au fost prelevate în mod repetat pentru a determina concentrațiile plasmatice de oxitocină. Consultați informații suplimentare pentru detalii.

Achiziționarea, prelucrarea și analiza datelor fMRI

Scanarea a fost efectuată cu un scaner PRISMA Siemens de 3 Tesla cu o bobină cu cap de 20 de canale. Imaginile funcționale în timpul MID (367 volume) și sarcinile de imagine alimentară (475 volume) au fost obținute cu o singură secvență de imagini ecoplanare (EPI) cu următorii parametri: timpul de repetare (TR = 2000 ms), unghiul de rotație setat (90 °), timp de ecou (TE = 30 ms), dimensiunea matricei (64 × 64) și 30 de secțiuni (grosime = 3 mm), rezultând o dimensiune a voxelului de 3, 3 × 3, 3 × 3, 0 mm3. Scanarea anatomică ponderată T1 a fost obținută cu TR/TE 61/8, 4 ms, flip angle 30 °, FOV 288 × 175 mm, 175 secțiuni axiale și dimensiunea voxelului 1 × 1 × 1 mm 3,

Datele funcționale de imagistică au fost analizate folosind SPM12 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, Londra, Marea Britanie) efectuate cu MATLAB 2013 (Mathworks Inc, Natick, MA) și WFU Pickatlas-tool 50 folosind procedurile standard 51, 52, 53, 54. Volumele funcționale ale imaginilor au fost preprocesate, începând cu temporizarea feliei și reorganizarea imaginilor într-o imagine funcțională medie. Au fost efectuate serii temporale nejustificate pentru a permite sensibilitatea artefactelor de mișcare. În plus, imaginea T1 de înaltă rezoluție a fost co-înregistrată cu imaginea medie a seriei EPI pentru fiecare participant. Imaginile MR ponderate T1 co-înregistrate au fost segmentate pentru substanța gri și albă pentru a calcula parametrii de transformare spațială pentru normalizare. Scanările funcționale înregistrate au fost normalizate la șablonul standard al Institutului Neurologic din Montreal (MNI). Imaginile normalizate au fost netezite spațial cu un miez gaussian pe jumătate maxim de 9 mm. Harta parametrică statistică a fost creată prin adaptarea funcției boxcar la fiecare serie de timp, convertită cu funcția de răspuns hemodinamic canonic. Datele au fost filtrate cu trecere înaltă cu o limită de 128 s. Scanările care implicau mișcări ale capului mai mari de 3 mm în orice direcție în timpul efectuării sarcinii au fost excluse din analize ulterioare.

Analize în cadrul subiectului

Analize la nivel de grup

Contrastele individuale au fost incluse în măsurile repetate ANCOVA, incluzând factorii „tratament” (oxitocină sau placebo) și „stare” (post sau saturat). Ordinea condițiilor a fost introdusă ca un regresor suplimentar. Pentru sarcina de imagistică a alimentelor, au fost efectuate două ANCOVA pentru a compara activarea neuronală ca răspuns la produsele alimentare față de produsele non-alimentare și ca răspuns la elementele cu conținut ridicat sau scăzut de calorii, în funcție de tratament și stare. Rezultatele sarcinii MID au fost analizate folosind ANCOVA-uri adecvate cu măsurători repetate, incluzând un factor suplimentar de „rezultat” (câștig sau pierdere), rezultând un design 2 × 2 × 2.

Analize statistice