abstract

Pentru a investiga asocierea polimorfismului substrat-2 (IRS-2) al receptorului de insulină G1057D cu diabetul de tip 2 și obezitatea la indienii asiatici.

polimorfismul

metode:

Studiul a constat din 1193 subiecți cu toleranță normală la glucoză (NGT) și 1018 subiecți cu diabet zaharat de tip 2 în vârstă de aproximativ 20 de ani cu un indice de masă corporală mediu de 23,7 ± 4, 6 și 25,3 ± 4,2 kg/m2. Subiecții nu au fost înrudiți și au fost selectați aleatoriu din studiul de epidemiologie urbană din Chennai (CURES), un studiu bazat pe populație în Chennai, sudul Indiei. Polimorfismul G1057D al genei IRS-2 a fost genotipat prin testul PCR-RFLP.

rezultatele:

Frecvența genotipului polimorfismului IRS-2 G1057D a fost semnificativ diferită între grupurile de diabet zaharat NGT și de tip 2 (P = 0,007) în numărul total de subiecți studiați și în rândul subiecților obezi (P = 0,007). Analiza de regresie logistică a arătat că genotipul DD a arătat o susceptibilitate crescută la diabet cu un raport de probabilități (ajustat în funcție de vârstă și sex) de 2, 19 (95% CI: 1, 34-3, 57, P = 0,002) comparativ cu genotipul GG. + GD. indivizi obezi, dar nu la subiecți non-obezi. Pentru a investiga posibila interacțiune cu obezitatea, s-a efectuat o analiză de regresie logistică și coeficientul corespunzător parametrului de interacțiune (genotipul × obezității) a fost semnificativ (P = 0, 0001).

concluzie:

La indienii asiatici, genotipul DD crește susceptibilitatea la diabetul de tip 2 prin interacțiunea cu obezitatea.

Substratul receptorului de insulină-2 (IRS-2), unul dintre substraturile majore ale receptorilor de insulină, joacă un rol cheie în semnalizarea insulinei 1 și în dezvoltarea și supraviețuirea celulelor beta. În timp ce mai multe polimorfisme au fost identificate în gena IRS-2, asocierea polimorfismului Gly1057Asp (G1057D, rs1805097) cu diabet zaharat de tip 2 a fost studiată în populațiile daneze, 4 finlandeze, chineze, suedeze 5, 6 și germane 7, dar rezultatele au fost inconsecvent. Un studiu din estul Italiei a raportat că acest polimorfism a fost asociat cu un risc mai scăzut de diabet la persoanele sărace, dar cu un risc mai mare la persoanele obeze, sugerând că poate exista o interacțiune cu mediul genetic. Un studiu efectuat în Pima, India, a sugerat, de asemenea, că prezența obezității ar putea afecta susceptibilitatea acestui polimorfism la diabet. 9

Polimorfismul G1057D nu a fost studiat la indienii asiatici care sunt hipersensibili la diabet și care au în prezent cel mai mare număr de indivizi diabetici din lume. Studiile anterioare efectuate atât asupra migranților, cât și asupra nativilor americani au arătat o prevalență ridicată a componentelor sindromului metabolic, cum ar fi hiperinsulinemia, rezistența la insulină 11 și diabetul. Autorul principal a arătat că nivelurile de insulină plasmatică, un marker surogat al rezistenței la insulină, au fost mai mari la indienii asiatici în comparație cu europenii 11, iar studiile cu glucoză au confirmat că indienii asiatici au un grad mai mare de rezistență la insulină. 12 Ulterior, aceste studii au confirmat mai multe studii. În plus, indienii asiatici s-au dovedit a avea un raport crescut talie-șold pentru orice indice de masă corporală (IMC) dat, sugerând o prevalență crescută a obezității corpului central. 16, 17 S-a mai demonstrat că pentru orice cantitate dată de țesut adipos, indienii asiatici au o sensibilitate mai mică la insulină. Toate aceste studii sugerează că poate exista o predispoziție genetică la obezitate, rezistență la insulină și diabet la indienii asiatici.

Scopul acestui studiu a fost de a determina dacă polimorfismul G1057D este asociat cu diabetul la indienii asiatici și dacă există vreo relație între obezitate și acest polimorfism genic în conferirea susceptibilității la diabetul de tip 2 la această populație.

Rezultatul

Tabelul 1 prezintă caracteristicile clinice și biochimice ale subiecților NGT și diabetici. Pacienții cu diabet zaharat au fost mai în vârstă în comparație cu persoanele cu NGT (P = 0, 0001). Nu a existat nicio diferență semnificativă în distribuția de gen. Indicele de masă corporală (P 4) Un alt studiu a constatat o scădere a nivelului insulinei serice și a peptidelor C în timpul bărbatului danez, tolerant la glucoză, de vârstă mijlocie, tolerant la glucoză, care transporta alela D1057. Studiile anterioare efectuate la germani nu au arătat nicio asociere între aceasta. polimorfismul și fie sensibilitatea la insulină, fie funcția secretorie a insulinei, 7 în timp ce în aceeași populație acest polimorfism a interacționat cu obezitatea pentru a afecta funcția celulelor beta.23 Studiile din Italia și Japonia nu au arătat o asociere între acest polimorfism și diabetul de tip 2. o diferență semnificativă în asocierea alelei D1057 și a diabetului, evidențiind necesitatea studiilor la alte populații.

Mecanismul molecular prin care varianta neconservativă G1057D afectează acțiunea insulinei este neclar, dar se crede că introduce un aminoacid încărcat (D) în loc de un domeniu neutru (G) în molecula IRS-2 situată între cele două putorente fosforilări ale tirozinei site-urile (la pozițiile 1042 și 1072) o proteină care ar putea produce modificări în semnalizarea din aval prin IRS-2. 8

Deoarece există unele îngrijorări cu privire la faptul că vârsta medie a indivizilor cu TGN este mai mică decât la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, am efectuat o analiză cu subiecți martori limitați la persoanele cu vârsta peste 50 de ani. Rezultatele au fost similare cu cele obținute pentru toți subiecții de control. La indivizii obezi, genotipul DD sa dovedit a fi sensibil la diabetul cu OR 2, 29 (95% CI: 1, 02-5, 15, P = 0,044) comparativ cu genotipurile GG + GD. .

În plus, am găsit unele dovezi ale unui rol protector pentru GD în prezența obezității împotriva dezvoltării diabetului de tip 2. Acest lucru poate fi în concordanță cu fenomenul de heteroză moleculară, care se referă la situații în care trăsătura este semnificativ mai mare sau mai mică la indivizii heterozigoți pentru un marker specific de genă decât la homozigoți pentru orice alelă. Înainte de a confirma prezența heterozei, trebuie să confirmăm în continuare acest fenomen, precum și studii funcționale.

La loci lângă locusul sensibilității adevărate, nu ne așteptăm la niciun caz sau control în echilibrul Hardy-Weinberg. Acest tip de plecare este mai pronunțat în tulburările cu o singură genă și mai puțin pronunțat în tulburările complexe, cum ar fi diabetul. Faptul că distribuția genotipică a indivizilor diabetici obezi în acest polimorfism nu a fost în echilibrul Hardy-Weinberg întărește credința că polimorfismul G1057D poate fi unul dintre locurile putative ale diabetului de tip 2.

Două probleme potențiale cu un studiu ca acesta ar putea fi puterea acestuia și problema stratificării populației. Calculele de performanță au arătat că studiul a avut o performanță de 0,65 pentru a determina diferența dintre genotipul DD și genotipul GG + GD .

S-a demonstrat că există o diversitate semnificativă a frecvențelor alelelor la multe loci autozomale din diferite caste din sudul Indiei. Pentru a aborda problema stratificării populației, am efectuat validarea încrucișată folosind controale genomice. Am efectuat un studiu de caz-control la cinci loci markeri fără legătură despre care se crede că nu au legătură cu diabetul, dar se știe că au diversitate alelică între diferite populații. Aceste loci au fost: Alu Repeat TPA-25 (subfamilie: HS-2) pe cromozomul 8, Alu Repeat PV-92 (subfamilie: HS-1) pe cromozomul 16, Alu Repeat FXIIIB (subfamilie: HS-1) pe cromozomul 1, Alu Repeat ACE (subfamilie: HS-1) pe cromozomul 17 și Alu Repeat D1 (subfamilie: HS-1) pe cromozomul 3. Diferența de frecvență a alelelor dintre persoanele diabetice și NGT nu a fost semnificativă statistic la niciunul dintre cele cinci locuri de studiu. Deoarece am obținut o asociere semnificativă a polimorfismului G1057D cu diabetul în prezența obezității, s-au analizat controalele genomice în acest subgrup și nu am găsit nicio diferență în frecvența alelelor dintre subiecții diabetici și cei cu NGT. Acest lucru sugerează că este puțin probabil ca rezultatele acestui studiu să fie un artefact al substructurării populației.

În concluzie, susceptibilitatea crescută a subiecților cu genotipul DD la diabet datorită interacțiunii sale cu obezitatea sugerează că acest genotip poate servi drept marker genetic pentru identificarea unui subgrup de indivizi obezi indieni care sunt mai susceptibili la diabetul de tip 2.

glosar

substrat al receptorului de insulină-2

Un studiu al epidemiologiei rurale urbane din Chennai