Supresorul tumoral p53 este un regulator critic al homeostaziei țesuturilor, iar inactivarea sa la nivelul genei sau proteinei oferă proprietăți celulare care conduc la oncogeneza și progresia cancerului. În plus, inactivarea p53 este asociată cu rezistența la terapie. De fapt, răspunsul p53 este insuficient în> 50% din tipurile de cancer, în principal prin mutații genetice. 1 Spre deosebire de alte tumori solide și carcinoame, mutațiile TP53 sunt rare în mielomul multiplu (MM), o afecțiune malignă caracterizată prin celule plasmatice clonice care secretă imunoglobulină monoclonală. 2 Studiile anterioare ale mutațiilor TP53 în MM au fost îngreunate de eterogenitatea clinică în grupurile de studiu și de mărimea eșantionului relativ mică (toate cu 3

Mutațiile TP53 par a fi relativ rare la pacienții nou diagnosticați, deoarece doar 9 din 268 de probe testate (3%) au fost mutații pozitive. Prevalența reală poate fi ușor mai mare dacă se ia în considerare sensibilitatea CSGE (10%) și faptul că sunt utilizate probe de măduvă osoasă necurățate (toate probele de măduvă osoasă au fost luate înainte de disponibilitatea sortării practice a celulelor CD138 +). Cu toate acestea, infiltrarea medie a celulelor plasmatice în cohortă este de 40% (interval 20-95%), 70% dintre pacienți având mai mult de 30% din plasmocite în măduva osoasă. Doar trei dintre mutații sunt mutații punctuale și cele mai multe au condus la întreruperea prematură și a prezis produsul proteic trunchiat (Tabelul 1). Șapte dintre cele nouă mutații au apărut în domeniul legării ADN-ului, unde au apărut cele mai multe mutații TP53 raportate. Cu toate acestea, nu am găsit nicio mutație la codonii 175, 245, 248, 249, 273 și 282, care reprezintă 28% din toate mutațiile TP53 în cancer. 1 În plus, am găsit mai multe mutații în afara exonilor 5-9 (toate studiile anterioare au examinat doar exonii, 5-9). Niciuna dintre mutații nu este cunoscută polimorfism și se prevede că toate acestea modifică structura și funcția proteinei. Prin urmare, spectrul mutațiilor TP53 este larg și nu este tipic pentru alte tumori maligne.

Tabel în dimensiune completă

De asemenea, am examinat asocierea dintre prezența mutațiilor TP53 și alte semne clinice și anomalii genetice comune folosind testul exact al lui Fisher. Prezența mutațiilor TP53 a fost asociată cu prezența plasmacitomului țesuturilor moi (37 vs. 7%, P = 0,018). Spre deosebire de studiile anterioare, care au constatat că mutația TP53 a fost mai frecventă în stadiul anterior al MM, nu am putut confirma acest lucru deoarece distribuția etapei Sistemului staționar internațional (ISS) este relativ uniformă, deși numărul total de pacienți cu anomalie este de la mic la foarte mic. trageți concluzii ferme. Deoarece analiza noastră a fost efectuată pe specimene nou diagnosticate și pre-tratate, aceasta oferă o linie de bază mai bună pentru a investiga relația dintre mutația TP53 și stadiul bolii.

Prezența mutațiilor TP53 a fost asociată în mod semnificativ cu deleții de 17p13, deoarece cinci dintre cei nouă pacienți (56%) cu mutație 17p13 au avut, de asemenea, o pierdere hemizigotă de 17p13 (comparativ cu 10%, P = 0,01). Acest lucru este în concordanță cu observațiile anterioare în alte tumori maligne că multe tumori care au mutații TP53 prezintă, de asemenea, o pierdere de heterozigoză. La pacienții cu doar 17p13 pierderi hemizigote, ar fi important să se evalueze modul în care este afectată calea p53 și dacă o altă alelă p53 este reprimată prin alte mijloace, cum ar fi mecanismele epigenetice. Aceste studii sunt în prezent efectuate în laboratorul nostru. Pacienții cu mutații TP53 au fost, de asemenea, îmbogățiți pentru translocații primare, cum ar fi t (11; 14), t (4; 14) și t (14; 16) (67 vs. 24%, P = 0,014). În schimb, nu a existat nicio relație cu A13 sau cu starea hiperdiploidă.

Pentru prima dată, prezentăm semnificația prognostică a mutațiilor TP53. Prezența mutațiilor TP53 a fost asociată cu o supraviețuire foarte slabă pentru doar un an și jumătate (Figura 1). În această cohortă de pacienți, am raportat anterior o supraviețuire scurtă asociată cu deleții de 17p13. 3 Nu am observat o diferență de rezultate la pacienții cu deleții 17p13 și mutații TP53 comparativ cu pacienții cu deleții 17p13 și fără mutații TP53 separat, deoarece numărul total de pacienți din fiecare categorie este mic. Astfel, nu este clar dacă asocierea prognostică negativă a delețiilor 17p13 se datorează exclusiv asocierii sale cu mutații TP53 sau dacă ea însăși oferă un fenotip al bolii mai agresiv.

semnificația

Supraviețuirea globală a pacienților prin starea mutației p53. Pacienții cu mutații p53 au o supraviețuire semnificativ mai scurtă.

Imagine la dimensiune completă

În concluzie, deși mutațiile TP53 sunt relativ rare la pacienții nou diagnosticați cu mielom, prezența lor afectează semnificativ supraviețuirea generală în comparație cu pacienții fără mutație. Prezența anomaliilor TP53 (mutații sau deleții) este observată la 13% dintre pacienții nou diagnosticați cu mielom și este un factor de prognostic slab independent. Cunoașterea anomalii genetice care identifică această cohortă cu risc ridicat poate fi utilizată terapeutic prin vizarea specifică a celulelor cu anomalii TP53 .