obiecte
Acest articol a fost actualizat
abstract
Compușii chirali axiali sunt răspândiți în compușii activi din punct de vedere biologic și sunt liganzi chirali sau organocatalizatori utili în cataliza asimetrică. Este bine cunoscut faptul că stirenele sunt una dintre cele mai abundente și importante materii prime și, prin urmare, reprezintă elemente constructive promițătoare excelente pentru sinteza chimică. Pe baza dezvoltării sintezei atroposelective a derivaților de stiren axial chirali, am descoperit în acest document o abordare organocatalitică asimetrică printr-o reacție directă de adăugare Michael a dionilor substituiți/esteri cetonici/malononitril la alchini. Compușii stirenici chirali axiali au fost produși cu randamente chimice bune, enantioselectivitate și selectivitate E/Z aproape completă printr-o strategie secundară de activare a iminei catalizată de amină în condiții ușoare. Astfel de motive structurale sunt precursori importanți pentru transformări ulterioare în compuși biologic activi și intermediari utili sintetici și pot avea o aplicație potențială în sinteza asimetrică ca liganzi olefinici sau organocatalizatori.
( A ) Abordări existente pentru sinteza atroposelectivă a biarililor și stirenelor axial chirali. ( b ) Strategia noastră pentru sinteza atroposelectivă a stirenelor axale chirale.
Imagine la dimensiune completă
În acest scenariu, ar apărea mai multe provocări: (1) construcția atroposelectivă a compușilor stirenici axiali chirali a fost rar investigată în cataliza asimetrică, (2) selectarea unui nucleofil adecvat pentru a permite un compromis între reactivitate și selectivitate în nucleofil organocatalitic. adăugarea și, pentru a obține suficientă energie de rotație pentru a menține integritatea axei chirale, (3) selectarea unui organocatalizator chiral adecvat pentru a controla în mod eficient selectivitatea E/Z, deoarece chiralitatea axială poate exista într-un izomer. Ca parte a interesului nostru continuu pentru organocataliza asimetrică în construcția compușilor axiali chirali 15, 27, 57, 58, descriem aici prima sinteză organocatalitică atroposelectivă a compușilor stirenici axiali chirali printr-o reacție directă a lui Michael a esterilor nitrili dionici/cetonici substituiți. oferă o cale sintetică puternică și directă către derivații de stiren substituiți. Astfel de motive structurale sunt componente chirale importante pentru transformări ulterioare în produse naturale active biologic și compuși farmaceutici și pot avea o aplicație potențială în cataliza asimetrică ca liganzi olefinici sau organocatalizatori.
Rezultatul
Descoperirea configurării stirenelor axale chirale stabile
Barierele de rotație calculate mai sus de-a lungul legăturii axiale C-CAr și ti/2 corespunzătoare (25 ° C) au fost determinate prin metoda SMD M06-D3/6-31 + G * // M06-D3/6-31G *. (A se vedea detaliile de calcul și figurile suplimentare 1-4).
Imagine la dimensiune completă
Optimizarea condițiilor de reacție
Tabel în dimensiune completă
Gama de substrat
După determinarea unei stări de reacție optime acceptabile, ne concentrăm pe examinarea intervalului de substrat. În primul rând, am examinat alchinili substituiți și rezultatele sunt rezumate în tabelul 2. Diferenții substituenți (I, CF 3, SO 2 Ph, iPr, tBu) de pe inelul fenilic al substraturilor alchine au fost tolerați pentru a da produsele axale chirale dorite cu rezultate moderate până la bune ( 3a - 3c, 3j - 3l ). S-au dovedit că diferiți substituenți pe inele naftil, cum ar fi grupurile de donatori de electroni (-OMe), grupurile de electroni neutri și de extragere a electronilor (-Br), sunt adecvați pentru a furniza produsele corespunzătoare. 3d - 3f în randamente de la 75 la 99%. cu 87-92% ee. În plus, o grupare fenil pe substrat 2a poate fi înlocuit cu un substituent 9-fenantril sau 1-pirenil fără a afecta randamentele chimice, deși cu enantioselectivități ușor mai mici ( 3g A 3h ). Trebuie subliniat faptul că o aldehidă cu doi substituenți orto diferiți pe inelul arii nu este un substrat adecvat pentru această transformare în condițiile standard actuale (Tabelul 2, produs 3i ).
Tabel în dimensiune completă
Tabel în dimensiune completă
Sinteza scalei pregătitoare 3n A 3y
Pentru a demonstra utilitatea acestei transformări, s-a realizat o sinteză a produselor 3n A 3y v scara pregatitoare. Așa cum se arată în FIG. 3, nu a existat aproape nicio modificare a randamentului chimic și a stereoselectivității. O indicație a stabilității de configurație a produsului a fost obținută prin încălzirea soluției 3a în dicloroetan (DCE) la 40 ° C timp de 24 de ore. Analiza HPLC a arătat că enantioselectivitatea nu a fost afectată. Compușii axali chirali de tipul stirenului astfel obținuți pot avea aplicații potențiale în sinteza asimetrică. Configurare absolută 3n a fost determinat ca S prin analiza difracției cu raze X (CCDC 1507490, vezi figura suplimentară 5) și analogi ai altor produse.
A ) Sinteza pregătitoare 3y în condiții standard corespunzătoare. ( b ) Pregătirea 3- gram în gram scară.
Imagine la dimensiune completă
Aplicare sintetică
( A ) Transformarea sintetică a îmbogățitului enantiomeric 3n . ( b ) Sinteza unei diene utilizând o transformare simplă 3y .
Imagine la dimensiune completă
discuţie
Am dezvoltat prima abordare organocatalitică a sintezei atroposelective a derivaților de stiren axial chirali prin adăugarea directă nucleofilă a dionilor substituiți la alchili. Compușii stirenici chirali axiali au fost produși cu randamente chimice bune și enantioselectivitate printr-o strategie de activare a iminei catalizate de amină secundară în condiții de reacție ușoare. În plus, au fost investigate mai multe transformări pentru a demonstra aplicarea sintetică la compuși de tip stiren mai funcționali. Având în vedere importanța stirenelor axiale chirale, presupunem că această strategie promițătoare va motiva proiectarea unor procese conexe ulterioare. Aplicarea acestei strategii pe o gamă mai largă de substraturi și examinarea mecanismelor este în curs de desfășurare în grupul nostru.
metode
Informații generale
Detalii computaționale
Procedura generală pentru sinteza atroposelectivă a stirenelor axale chirale 3
(S) -2-bis (3,5-dimetilfenil) ((triisopropilsililoxi) metil) pirolidină C5 (5 mol%) și LiOAc (0,05 mmol) au fost adăugate la soluția alchinică 2 (0,11 mmol, 1,1 echiv.) În clorură de metilen (1 ml). După răcirea amestecului la 0 ° C, s-a adăugat 1 (0,10 mmol, 1,0 echiv.) Și amestecul a fost menținut la 0 ° C timp de 24 de ore. După finalizarea reacției (monitorizat prin TLC), amestecul a fost concentrat sub presiune redusă și purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel eluând cu PE/EA (8/1 până la 3/1) pentru a da produsele de stiren axial chiral corespunzător. 3,
Disponibilitatea datelor
Coordonatele cristalografice cu raze X pentru structurile menționate în acest articol au fost stocate la Cambridge Crystallographic Data Center (CCDC) sub numărul de depozit CCDC 1507490. Aceste date pot fi obținute gratuit de la Cambridge Crystallographic Data Center prin www. .ccdc.cam.ac.uk/data_request/CIF. Toate celelalte date sunt disponibile la cererea motivată a autorilor.
Mai multe detalii
Cum se citează acest articol: Zheng, S.-C. și colab. Sinteza organocatalitică atroposelectivă a stirenelor axale chirale. Nat. Comun. 8, 15238 doi: 10.1038/ncomms15238 (2017).
Nota editorului: Natura Springer rămâne neutrală a revendicărilor jurisdicționale privind hărțile publicate și relațiile instituționale.
Istoricul modificărilor
Informatii suplimentare
Fișiere PDF
Informatii suplimentare
Imagini suplimentare și tabele suplimentare
Fișier de evaluare inter pares
Comentarii
Prin trimiterea unui comentariu, sunteți de acord să respectați Termenii și condițiile și Regulile comunității. Dacă considerați că acesta este un act ofensator care nu este conform cu termenii sau liniile directoare, vă rugăm să îl marcați ca fiind inadecvat.