tbl flm 10x5 mg (blis.Al/Al)
Conținutul rezumatului caracteristicilor (SPC)
Anexa nr. 2 la decizia privind înregistrarea drogului ev.č. 2011/00997-REG
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conține 25 mg clorhidrat de bendamustină.
Fiecare flacon conține 100 mg clorhidrat de bendamustină.
După reconstituire, 1 ml de concentrat conține 2,5 mg de clorhidrat de bendamustină, așa cum este descris la punctul 6.6. .
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
Pulbere microcristalină albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul leucemiei limfocitare cronice de primă linie (Binet stadiul B sau C) la pacienții pentru care chimioterapia combinată cu fludarabină nu este adecvată.
Limfoame indolente non-Hodgkin ca monoterapie la pacienții cu boală progresivă timp de sau până la 6 luni după tratamentul cu rituximab sau un regim care include rituximab.
Tratamentul mielomului multiplu de primă linie (stadiul progresiv II sau Durie-Salmon stadiul III) în combinație cu prednison la pacienții cu vârsta peste 65 de ani care nu îndeplinesc criteriile pentru transplantul de celule stem autologe și care au avut neuropatie clinică în momentul diagnosticului excluzând utilizarea terapiei cu talidomidă sau bortezomib.
4.2 Doze și mod de administrare
Pentru perfuzie intravenoasă peste 30-60 de minute (vezi pct. 6.6).
Perfuzia trebuie administrată sub supravegherea unui medic calificat și cu experiență în utilizarea chimioterapiei.
Insuficiența măduvei osoase este asociată cu o toxicitate hematologică crescută indusă de chimioterapie. Tratamentul nu trebuie inițiat dacă numărul de leucocite și/sau trombocite a scăzut sub 4000/µl și numărul de trombocite este> 100.000/µl.
Cea mai mică valoare (nadir) a leucocitelor și a trombocitelor se atinge 14 - 20 de zile cu regenerare după 3-5 săptămâni. Se recomandă o numărare strictă a sângelui în perioadele fără tratament (vezi pct. 4.4).
În cazul toxicității non-hematologice, reducerea dozei trebuie să se bazeze pe cele mai slabe grade de toxicitate CTC din ciclul anterior. Se recomandă o reducere a dozei de 50% pentru toxicitatea CTC de gradul 3. Se recomandă întreruperea tratamentului în caz de toxicitate CTC de gradul 4.
Dacă pacientul necesită o modificare a dozei, doza redusă dată în v1 trebuie calculată individual. și ziua 2 a ciclului de tratament respectiv.
Pentru instrucțiuni privind pregătirea și administrarea, vezi secțiunea 6.6.
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină serică 3,0 mg/dl) (vezi pct. 4.3).
Pe baza datelor farmacocinetice, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu clearance-ul creatininei> 10 ml/min. Experiența la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată.
Nu există experiență cu utilizarea Levact la copii și adolescenți.
Nu există dovezi ale necesității ajustării dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (vezi pct. 6.1).
Insuficiență hepatică severă (bilirubină serică> 3,0 mg/dl)
Suprimarea severă a măduvei osoase și modificări severe ale numărului de sânge (numărul de leucocite și/sau trombocite a scăzut la 4000/µl și, respectiv,> 100000/µl).
Au fost raportate infecții, inclusiv pneumonie și sepsis. În cazuri rare, infecția a fost asociată cu spitalizarea, șocul septic și deces. Pacienți cu neutropenie și/sau limfopenie după tratament
clorhidratul de bendamustină are o susceptibilitate crescută la infecții. Pacienții cu mielosupresie după tratamentul cu clorhidrat de bendamustină trebuie sfătuiți să ceară sfatul medicului dacă prezintă semne sau simptome de infecție, inclusiv febră sau inflamație a căilor respiratorii.
Au fost raportate mai multe reacții cutanate. Aceste cazuri au inclus erupții cutanate, reacții toxice ale pielii și erupții cutanate buloase. Unele evenimente au avut loc după administrarea clorhidratului de bendamustină în asociere cu alți agenți chimioterapeutici, prin urmare relația exactă este necunoscută. Dacă apar reacții cutanate, acestea pot evolua cu un tratament suplimentar și pot crește în severitate. Dacă reacțiile cutanate progresează, Levact trebuie întrerupt sau întrerupt. În cazul reacțiilor cutanate severe suspectate de a fi asociate cu clorhidrat de bendamustină, tratamentul trebuie oprit prematur.
Pacienți cu tulburări cardiace
În timpul tratamentului cu clorhidrat de bendamustină, monitorizarea nivelurilor de potasiu din sânge și dacă este necesar K + 2. Toxicitatea care limitează doza a fost trombocitopenia de gradul 4.
Toxicitatea cardiacă nu a limitat doza în acest regim.
Nu există un antidot specific. Transplantul și transfuzia măduvei osoase (trombocite, eritrocite concentrate) sau factori de creștere hematologici pot fi administrați ca contramăsuri eficiente pentru a reduce efectele secundare hematologice.
Clorhidratul de Bendamustină și metaboliții săi sunt în mare măsură dializabili.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, agenți alchilanți, codul ATC: L01AA09
Clorhidratul de Bendamustină este un medicament anticancerigen alchilant cu activitate unică. Efectul antineoplazic și citocid al clorhidratului de bendamustină se bazează în esență pe reticularea catenelor simple și duble de ADN prin alchilare. Ca urmare, funcțiile matricei ADN, sinteza și repararea ADN sunt afectate. Efectul antitumoral al clorhidratului de bendamustină a fost demonstrat în mai multe studii in vitro cu diferite linii de celule tumorale umane (cancer mamar, cancer pulmonar cu celule mici și cu celule mici, cancer ovarian și diverse leucemii) și in vivo în diferite modele tumorale experimentale în șoarece, șobolan și om, cancer de sân, sarcom, limfom, leucemie și cancer pulmonar cu celule mici).
Clorhidratul de Bendamustină a prezentat un profil de activitate în liniile celulare tumorale umane care era diferit de alți agenți alchilanți. Medicamentul nu a prezentat rezistență încrucișată sau doar foarte mică în liniile celulare tumorale umane cu mecanisme de rezistență diferite, cel puțin datorită interacțiunii ADN relativ persistente. În plus, studiile clinice au arătat că nu există rezistență încrucișată completă a bendamustinei cu antracicline, agenți alchilanți sau rituximab. Cu toate acestea, numărul pacienților evaluați este scăzut.
Leucemie limfocitară cronică
Indicația de utilizare în leucemia limfocitară cronică se bazează pe un studiu deschis care a comparat bendamustina cu clorambucilul. Un studiu prospectiv multicentric randomizat a înscris 319 pacienți netratați anterior cu leucemie limfocitară în stadiul B sau C de la Binet care au necesitat tratament. Tratament de primă linie cu clorhidrat de bendamustină 100 mg/m2 i.v. în zilele 1 și 2 (BEN) cu tratament cu clorambicil 0,8 mg/kg în zilele 1 și 15 (CLB) timp de 6 cicluri în ambele brațe. Pacienții au primit alopurinol pentru a preveni sindromul de liză tumorală.
Pacienții cu BEN au avut o supraviețuire mediană fără progresie semnificativ mai lungă decât pacienții cu tratament CLB (21,5 luni comparativ cu 8,3 luni, aria p 2 la 12 subiecți a fost de 28,2 minute.
După 30 de minute i.v. perfuzie, volumul central de distribuție a fost de 19,3 l. În condiții stabile după i.v. injectare bolus, volumul de distribuție a fost de 15,8 - 20,5 l.
Mai mult de 95% din substanță este legată de proteinele plasmatice (în principal albumină).
Calea principală de excreție a bendamustinei este hidroliza către monohidroxi- și dihidroxibendamustină. Producerea de N-desmetil-bendamustină și gamma-hidroxibendamustină prin metabolism hepatic implică, de asemenea, izoenzima citocromului P450 CYP 1A2. Conjugarea cu glutation este o altă cale importantă a metabolismului bendamustinei.
In vitro, bendamustina nu inhibă CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 sau CYP 3A4.
Clearance-ul total mediu după 30 de minute i.v. perfuzia de 120 mg/m2 suprafață corporală în 12 probanzi a fost de 639,4 ml/minut. Aproximativ 20% din doza administrată a fost găsită în urină în decurs de 24 de ore. Excrețiile urinare au urmat monohidroxibendamustină> bendamustină> dihidroxibendamustină> metaboliți oxidați> N-desmetilbendamustină. În special, metaboliții polari sunt eliminați în bilă.
Nu s-au observat diferențe semnificative în Cmax, tmax, ASC, t1/2ß, volumul distribuției și clearance-ului la pacienții cu 30-70% cancer hepatic și la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină serică 10 ml/min inclusiv pacienți dependenți de dializă) comparativ cu pacienții cu funcție normală a ficatului și a rinichilor.
Probands mai vechi
Probandii cu vârsta de până la 84 de ani au fost incluși în studiile farmacocinetice. Bătrânețea nu afectează farmacocinetica bendamustinei.
5.3 Date preclinice de siguranță
Reacțiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar au fost observate la animale la expuneri similare cu cele cu relevanță clinică pentru utilizarea clinică au fost următoarele:
Examinările histologice și funcționale ale câinilor au arătat hiperemie mucoasă vizibilă macroscopic și sângerări gastrointestinale. Examinările microscopice au arătat modificări extinse ale țesutului limfatic sugerând imunosupresie și modificări tubulare la rinichi și testicul, precum și modificări atrofice, necrotice ale epiteliului de prostată.
Studiile la animale au arătat că bendamustina este embriotoxică și teratogenă.
Bendamustina induce aberații cromozomiale și este mutagenă atât in vivo, cât și in vitro. În studiile pe termen lung efectuate la șoareci femele, bendamustina este cancerigenă.
6. DATE FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
6.2 Incompatibilități
Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la punctul 6.6.
6.3 Perioada de valabilitate
Pulberea trebuie reconstituită imediat după deschiderea flaconului.
Concentratul reconstituit trebuie diluat imediat cu soluție de clorură de sodiu 0,9%.
Stabilitatea chimică și fizică la utilizare după reconstituire și diluare a fost demonstrată timp de 3,5 ore la 25 ° C/60% umiditate relativă și 2 zile la 2 ° C până la 8 ° C în pungi de polietilenă.
Din punct de vedere microbiologic, soluția trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului.
6.4 Precauții speciale pentru depozitare
Păstrați flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condițiile de păstrare a medicamentului reconstituit sau diluat, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Flacoane de sticlă de tip I maronii de 26 ml sau 60 ml, cu dop de cauciuc și capac din aluminiu.
Flacoanele de 26 ml conțin clorhidrat de bendamustină 25 mg și sunt livrate în cutii cu 5, 10 și 20 flacoane.
Flacoanele de 60 ml conțin 100 mg clorhidrat de bendamustină și sunt livrate în cutii cu 5 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Precauții speciale pentru eliminare și alte manipulări
Inhalarea, contactul cu pielea sau contactul cu mucoasele trebuie evitate la manipularea Levact (purtați mănuși și îmbrăcăminte de protecție!). Părțile corpului contaminate trebuie spălate bine cu apă și săpun, iar ochii trebuie spălate cu soluție salină. Dacă este posibil, se recomandă lucrul pe bancuri de lucru speciale de siguranță (cu flux laminar) cu o folie absorbantă de unică folosință impermeabilă la apă. Lucrătoarele însărcinate trebuie excluse de la manipularea citostaticelor.
Pulberea pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie reconstituită cu apă pentru preparate injectabile, diluată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) și apoi administrată prin perfuzie intravenoasă. Trebuie respectate condițiile aseptice.
Reconstituiți fiecare flacon de Levact care conține 25 mg de clorhidrat de bendamustină în 10 ml de apă pentru preparate injectabile prin agitare.
Reconstituiți fiecare flacon de Levact care conține 100 mg de clorhidrat de bendamustină în 40 ml de apă pentru preparate injectabile prin agitare.
Concentratul reconstituit conține 2,5 mg clorhidrat de bendamustină per ml și apare ca o soluție incoloră limpede.
Imediat după obținerea unei soluții limpezi (de obicei după 5-10 minute), se diluează imediat întreaga doză recomandată de Levact cu soluție de NaCI 0,9% pentru a obține un volum final de aproximativ 500 ml.
Levact trebuie diluat cu soluție de NaCI 0,9% și nicio altă soluție injectabilă.
3. Mod de administrare
Soluția se administrează prin perfuzie intravenoasă timp de 30-60 de minute.
Flacoanele sunt de unică folosință.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Astellas Pharma GmbH
Căsuța poștală 50 01 66
Telefon: +49 (0) 89 45 44 01
Fax: +49 (0) 89 45 44 13 29
8. NUMĂR DE ÎNREGISTRARE
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI