Text aprobat la decizia de transfer, ev. Nr.: 2018/05084-TR
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține ezetimib 10 mg.
Fiecare comprimat conține 54 mg lactoză monohidrat.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate sub formă de capsulă, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiuni de 8 mm x 4,5 mm și marcate cu „1> 1” pe o parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Hipercolesterolemie primară
Adezop administrat concomitent cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei (statină) este indicat ca terapie adjuvantă în dieta la pacienții cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială și nefamilială) care nu sunt controlate în mod adecvat numai cu statină.
Adezop este indicat ca monoterapie ca terapie adjuvantă la dietă la pacienții cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă familială și nefamiliară) la care o statină este considerată inadecvată sau nu este tolerată.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Adezop este indicat pentru reducerea riscului de evenimente cardiovasculare (vezi pct. 5.1) la pacienții cu antecedente de boală coronariană (CHD) și sindrom coronarian acut (ACS), atunci când este adăugat la terapia cu statine în curs sau inițiat concomitent cu terapia cu statine.
Hipercolesterolemie familială homozigotă (HoFH)
Adezop administrat concomitent cu o statină este indicat ca terapie adjuvantă în dieta la pacienții cu HoFH. Pacienții pot primi, de asemenea, îngrijire de susținere (de exemplu, afereza LDL).
4.2 Doze și mod de administrare
Dozare
Pacientul trebuie să mențină o dietă adecvată de scădere a lipidelor și trebuie să continue această dietă în timpul tratamentului cu Adezopa.
Doza recomandată de Adezop este de 10 mg o dată pe zi. Adezop poate fi luat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Atunci când Adezop este adăugat la o statină, fie trebuie continuată doza inițială uzuală indicată de statină în cauză, fie trebuie continuată doza mai mare deja stabilită. În acest caz, trebuie citite instrucțiunile de dozare pentru statina respectivă.
Utilizare la pacienții cu antecedente de boli coronariene și SCA (sindrom coronarian acut)
Pentru a reduce în continuare evenimentele cardiovasculare la pacienții cu boli coronariene și cu antecedente de SCA, ezetimib 10 mg trebuie administrat concomitent cu o statină cu beneficii cardiovasculare confirmate.
Administrare concomitentă cu sechestranți de acid biliar
Adezop trebuie administrat cu cel puțin 2 ore înainte sau nu mai puțin de 4 ore după administrarea unui sechestrant de acid biliar.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).
Tratamentul trebuie început sub supravegherea unui specialist.
Copii și adolescenți cu vârsta ≥ 6 ani: Siguranța și eficacitatea ezetimibului la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secțiunile 4.4, 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu permit nicio recomandare privind o posologie.
Când Adezop este administrat cu o statină, trebuie luate în considerare instrucțiunile de dozare a statinelor la copii.
Copii 3 x ULN) pentru ezetimib/simvastatină 2,5% și pentru simvastatină 2,3% (vezi pct. 4.8).
Într-un studiu clinic controlat în care mai mult de 9.000 de pacienți cu afecțiuni renale cronice au fost randomizați pentru a primi ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 20 mg zilnic (n = 4.650) sau placebo (n = 4.620) (monitorizare mediană 4, 9 ani ), incidența creșterilor consecutive ale transaminazelor (> 3 x LSN) a fost de 0,7% cu ezetimib în asociere cu simvastatină și 0,6% cu placebo (vezi pct. 4.8).
Mușchi scheletic
Au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză în experiența de după punerea pe piață cu ezetimib. Majoritatea pacienților care au dezvoltat rabdomioliză au luat o statină concomitent cu ezetimib. Cu toate acestea, rabdomioliza a fost raportată foarte rar cu monoterapia cu ezetimib și foarte rar cu adăugarea ezetimibului la alte medicamente despre care se știe că sunt asociate cu un risc crescut de rabdomioliză. Dacă se suspectează miopatie din cauza simptomelor musculare sau dacă este confirmată de un nivel de creatin kinază (CK) mai mare de 10 ori mai mare decât ULN, Adezop, orice statină și orice alte medicamente pe care pacientul le ia concomitent trebuie întrerupte imediat. Toți pacienții care inițiază tratamentul cu Adezopo trebuie informați cu privire la riscul apariției miopatiei și sfătuiți să raporteze imediat orice durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune inexplicabilă (vezi pct. 4.8).
În studiul IMPROVE-IT, un istoric de 18.144 de pacienți cu boală coronariană și SCA au fost randomizați pentru a primi ezetimib/simvastatină 10/40 mg pe zi (n = 9.067) sau simvastatină 40 mg pe zi (n = 9.077). La o urmărire mediană de 6,0 ani, incidența miopatiei cu ezetimib/simvastatină a fost de 0,2% și cu simvastatină 0,1%, cu miopatie definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu CK seric ≥ 10 ori LSN sau două observații consecutive. nivelurile ≥ 5 și 12 săptămâni nu au fost studiate la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 și 5.2).
Ezetimibe nu a fost studiat la pacienți cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Eficacitatea și siguranța ezetimibului administrat concomitent cu simvastatină la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la adolescenți (stadiul Tanner II sau mai mare) și la fete la cel puțin un an după menarhie.
În acest studiu controlat limitat, în general nu a existat niciun efect detectabil asupra creșterii sau maturizării sexuale la băieți sau fete adolescente și niciun efect asupra duratei ciclului menstrual la fete. Cu toate acestea, efectele ezetimibului asupra creșterii și maturizării sexuale pe o perioadă de tratament> 33 săptămâni nu au fost studiate (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu simvastatină la doze mai mari de 40 mg pe zi nu au fost studiate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani.
Siguranța și eficacitatea ezetimibului administrat concomitent cu simvastatină la copii și adolescenți 3 x LSN, consecutive) ale transaminazelor serice ajustate pentru expunerea la tratament au fost de 4,5% (1,9; 8,8) pentru monoterapia cu fenofibrat și 2,7% (1, 2, 5,4) pentru ezetimib administrat concomitent cu fenofibrat. Valorile incidenței corespunzătoare pentru colecistectomie au fost de 0,6% (0,0; 3,1) pentru monoterapia cu fenofibrat și 1,7% (0,6; 4,0) pentru ezetimib administrat concomitent cu fenofibrat (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani)
Într-un studiu efectuat la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani) cu hipercolesterolemie heterozigotă familială sau nefamiliară (n = 138), au fost observate creșteri ale ALT și/sau AST (≥ 3 x LSN, consecutive) la 1,1% 1 pacient) tratat cu ezetimib comparativ cu 0% în grupul placebo. Nu s-a produs nicio creștere a CK (≥ 10 x LSN). Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
Într-un studiu separat care a implicat pacienți adolescenți (cu vârsta de 10 până la 17 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (n = 248), s-au observat creșteri ale ALT și/sau AST (≥ 3 x LSN, consecutive) la 3% dintre pacienți (4 pacienți) ) în ezetimib/simvastatină comparativ cu 2% (2 pacienți) în grupul cu monoterapie cu simvastatină; pentru creșterea CK (≥ 10 ori LSN), valorile au fost de 2% în grupul cu ezetimib/simvastatină (2 pacienți) și 0% în grupul cu monoterapie cu simvastatină. Nu au fost raportate cazuri de miopatie.
Aceste studii nu au fost adecvate pentru compararea reacțiilor adverse rare la medicamente.
Pacienți cu antecedente de boli coronariene și SCA
În studiul IMPROVE-IT (vezi pct. 5.1) care a implicat 18.144 de pacienți tratați cu ezetimib/simvastatină 10/40 mg (n = 9.067, din care 6% a fost titrat la ezetimib/simvastatină 10/80 mg) sau simvastatină 40 mg (n = 9.077, din care 27% au fost titrate la simvastatină 80 mg), profilurile de siguranță în timpul urmăririi mediane au fost de 6,0 ani. Ratele de întrerupere datorate evenimentelor adverse au fost de 10,6% la pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină și de 10,1% la pacienții tratați cu simvastatină. Incidența miopatiei a fost de 0,2% la pacienții tratați cu ezetimib/simvastatină și 0,1% la pacienții tratați cu simvastatină, cu miopatie definită ca slăbiciune musculară inexplicabilă sau durere cu CK serică ≥ 10 ori LSN sau două observații consecutive CK ≥ 5 și 3 x LSN) a apărut la 0,7% dintre pacienții tratați cu ezetimib în asociere cu simvastatină, comparativ cu 0,6% dintre pacienții cărora li sa administrat placebo. (Vezi secțiunea 4.4). Nu au existat creșteri semnificative statistic ale incidenței evenimentelor adverse pre-specificate în acest studiu, inclusiv cancer (9,4% cu ezetimib în asociere cu simvastatină, 9,5% cu placebo), hepatită, colecistectomie sau complicații la calculi biliari sau pancreatită.
Valorile de laborator
În studiile clinice controlate cu monoterapie, incidența creșterilor semnificative clinic ale transaminazelor serice (ALT și/sau AST ≥3 x ULN, consecutive) a fost similară între ezetimib (0,5%) și placebo (0,3%). În studiile de administrare concomitentă, incidența a fost de 1,3% la pacienții tratați cu ezetimib în asociere cu o statină și de 0,4% la pacienții tratați numai cu o statină. Aceste creșteri au fost în general asimptomatice, nu au fost asociate cu colestază și au revenit la valoarea inițială după întreruperea sau continuarea tratamentului (vezi pct. 4.4).
În studiile clinice, CK> 10 x LSN a fost raportată la 4 din 1.674 (0,2%) pacienți cărora li s-a administrat ezetimib în monoterapie, comparativ cu 1 din 786 (0,1%) pacienți cărora li s-a administrat placebo și la 1 din 917 (0%) pacienți. 1%) din pacienții cărora li sa administrat concomitent ezetimib și o statină, comparativ cu 4 din 929 (0,4%) pacienți cărora li s-a administrat o statină singură. Miopatia excesivă sau rabdomioliza nu au apărut cu ezetimib în comparație cu brațul de control respectiv (placebo sau statină în monoterapie) (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată la centrul național de raportare enumerat în anexa V.
4.9 Supradozaj
În studiile clinice, administrarea de ezetimib 50 mg/zi la 15 subiecți sănătoși timp de până la 14 zile sau 40 mg/zi la 18 pacienți cu hipercolesterolemie primară timp de până la 56 zile a fost, în general, bine tolerată. Nu s-a observat toxicitate la animale după doze unice orale de 5.000 mg/kg ezetimib la șobolani și șoareci și 3.000 mg/kg la câini.
Au fost raportate mai multe cazuri de supradozaj cu ezetimib; majoritatea nu au fost asociate cu efecte secundare. Efectele secundare raportate nu au fost grave. În caz de supradozaj, trebuie utilizate măsuri simptomatice și de susținere.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hipolipidemice, alți modificatori ai lipidelor, codul ATC: C10AX09
Mecanism de acțiune
Ezetimibe aparține unei noi clase de medicamente hipolipemiante care inhibă selectiv absorbția intestinală a colesterolului și a sterolilor vegetali înrudiți. Ezetimibul este activ pe cale orală și are un mecanism de acțiune care diferă de alte clase de medicamente care scad colesterolul (de exemplu, statine, sechestranți ai acidului biliar [rășini], derivați ai acidului fibric și stanoli din plante). Ținta moleculară a ezetimibului este transportorul de steroli Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), care este responsabil pentru absorbția intestinală a colesterolului și a fitosterolilor.
Ezetimibe se localizează la marginea periei intestinului subțire și inhibă absorbția colesterolului, ducând la livrarea redusă a colesterolului intestinal în ficat; statinele reduc sinteza colesterolului în ficat și împreună aceste diferite mecanisme asigură o reducere complementară a colesterolului. Într-un studiu clinic de două săptămâni la 18 pacienți cu hipercolesterolemie, ezetimibul a inhibat absorbția colesterolului intestinal cu 54% comparativ cu placebo.
Efecte farmacodinamice
S-au efectuat o serie de studii preclinice pentru a determina selectivitatea ezetimibului pentru inhibarea absorbției colesterolului. Ezetimibul a inhibat absorbția [14 C] -colesterolului fără a afecta absorbția trigliceridelor, acizilor grași, acizilor biliari, progesteronului, etinilestradiolului sau vitaminelor solubile în grăsimi A și D.
Studiile epidemiologice au arătat că morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară variază în proporție directă cu nivelurile de C-total și LDL-C și invers cu nivelurile de HDL-C.
Administrarea ezetimibului cu o statină este eficientă în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare la pacienții cu antecedente de boli coronariene și un eveniment SCA.
Eficacitate și siguranță clinică
În studiile clinice controlate, ezetimibul în monoterapie și administrat concomitent cu o statină a redus semnificativ colesterolul total (C-total), colesterolul cu lipoproteine cu densitate mică (LDL-C), apolipoproteina B (Apo B) și trigliceridele (TG) și a crescut -densitate lipoproteină-colesterol C) la pacienții cu hipercolesterolemie.
Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, de 8 săptămâni, 769 de pacienți cu hipercolesterolemie care primeau deja monoterapie cu statine și nu au atins LDL-C țintă (2,6 până la 4,1 mmol/l conform Programului Național de Educație pentru Colesterol (NCEP) ) [2,6 până la 4,1 mmol/l] 100 până la 160 mg/dl] în funcție de valoarea inițială) randomizat pentru a primi fie ezetimib 10 mg, fie placebo pentru terapia cu statine în curs.
Dintre pacienții tratați cu statine care nu aveau un nivel țintă de LDL-C la intrarea în studiu (
82%), semnificativ mai mulți pacienți randomizați la ezetimib au atins obiectivul LDL-C la sfârșitul studiului, comparativ cu pacienții randomizați la placebo, 72% și, respectiv, 19%. Reducerile LDL-C respective au fost semnificativ diferite (25% pentru ezetimib și 4% pentru placebo). În plus, ezetimibul adăugat la tratamentul cu statine în curs de desfășurare a redus semnificativ totalul C, Apo B, TG și a crescut HDL-C comparativ cu placebo. Ezetimibul sau placebo adăugat la tratamentul cu statine au redus proteina C reactivă mediană cu 10%, respectiv 10%. 0% comparativ cu valoarea inițială.
În două studii dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, de 12 săptămâni la 1.719 pacienți cu hipercolesterolemie primară, ezetimib 10 mg a redus semnificativ C total (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) comparativ cu placebo.%) și TG (8%) și creșterea HDL-C (3%). În plus, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice ale vitaminelor A, D și E liposolubile, nu a avut niciun efect asupra timpului de protrombină și, ca și alți agenți hipolipemiante, nu a afectat producția de hormon steroid adrenocortical.
Într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat (ENHANCE), 720 pacienți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost randomizați la ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg (n = 357) sau simvastatină 80 mg (n = 363) timp de 2 ani . Obiectivul principal al studiului a fost investigarea efectului terapiei combinate ezetimib/simvastatină asupra grosimii intima-medii (IMT) a arterei carotide în comparație cu monoterapia cu simvastatină. Efectul acestui marker surogat asupra morbidității și mortalității cardiovasculare este încă nedovedit.
Obiectivul primar, modificarea IMT medie a tuturor celor șase segmente de arteră carotidă, măsurate prin ultrasunete în modul B, nu a diferit semnificativ între cele două grupuri de tratament (p = 0,29). Pe durata a 2 ani a studiului, grosimea stratului intima-media a crescut cu 0,0111 mm cu ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg (carotidă medie inițială IMT 0,68 mm) și cu 0,0058 mm cu simvastatină 80 mg singură IMT carotidă 0,69 mm).
Ezetimibe 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg a redus LDL-C, C-total, Apo B și TG semnificativ mai mult decât simvastatina 80 mg. Creșterea procentuală a HDL-C a fost similară pentru ambele grupuri de tratament. Reacțiile adverse raportate pentru ezetimib 10 mg în asociere cu simvastatină 80 mg au fost în concordanță cu profilul său de siguranță cunoscut.
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, controlat, 138 de pacienți (59 de băieți și 79 de fete) cu vârsta cuprinsă între 6 și 10 ani (vârsta medie 8,3 ani) cu hipercolesterolemie familială sau non-familială heterozigotă (HeFH) cu niveluri inițiale de LDL-C între 3,74 și 9,92 mmol/l, randomizat la ezetimib 10 mg sau placebo timp de 12 săptămâni.
În săptămâna 12, ezetimibul a redus semnificativ C-total (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo B (-22% vs. -1%) și non- placebo. -HDL-C (-26% vs. 0%). Rezultatele în cele două grupuri de tratament au fost similare pentru TG și HDL-C (-6% față de + 8% și + 2% față de + 1%).
Într-un studiu multicentric, dublu-orb, controlat, 142 băieți (stadiul Tanner II și peste) și 106 fete postmenopauză cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani (vârsta medie 14,2 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH) cu LDL-C inițială între 4,1 și 10,4 mmol/l randomizat fie pentru ezetimib 10 mg administrat concomitent cu simvastatină (10, 20 sau 40 mg), fie pentru simvastatină (10, 20 sau 40 mg) singur timp de 6 săptămâni, urmat de ezetimib concomitent cu simvastatină 40 mg sau simvastatină 40 mg singur pentru încă 27 de săptămâni și ulterior pentru administrarea concomitentă de ezetimib și simvastatină (10, 20 sau 40 mg) timp de încă 20 de săptămâni.
În săptămâna 6, ezetimibul administrat concomitent cu simvastatină (toate dozele) a redus semnificativ C total (38% vs. 26%), LDL-C (49% vs. 34%), Apo B (39%) comparativ cu simvastatina în monoterapie (toate dozele) singur.% vs. 27%) și non-HDL-C (47% vs. 33%). Rezultatele acestor grupuri de tratament au fost similare pentru TG (-17% vs -12%) și HDL-C (+ 7% vs. + 6%). În săptămâna 33, rezultatele au fost în concordanță cu cele din săptămâna 6 și un număr semnificativ mai mare de pacienți care au luat ezetimib și simvastatină 40 mg (62%) au atins obiectivul ideal NCEP APP (și