REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Betaferon 250 micrograme/ml, pulbere și solvent pentru soluție injectabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Interferon recombinant beta-1b * 250 micrograme (8,0 milioane UI) per ml după preparare.
* produs prin inginerie genetică dintr-o tulpină Escherichia coli
Betaferon conține 300 micrograme (9,6 milioane UI) de interferon recombinant beta-1b într-un flacon.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă. Pulbere sterilă de la alb la aproape alb.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Betaferonul este indicat pentru tratamentul:
· Pacienții cu un singur eveniment demielinizant cu un proces inflamator activ, dacă acest lucru este suficient de sever pentru a justifica tratamentul cu corticosteroizi intravenoși, dacă s-au exclus diagnostice alternative și dacă se constată că prezintă un risc ridicat de a dezvolta scleroză multiplă definită clinic ( vezi pct. 5.1).
· Pacienții cu scleroză multiplă recidivant-remisivă cu două sau mai multe recidive în ultimii doi ani.
· Pacienți cu scleroză multiplă secundară progresivă, în boală activă cu recidive.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu betaferon trebuie început sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul sclerozei multiple.
Doza recomandată de Betaferon este de 250 micrograme (8,0 milioane UI) în 1 ml de soluție reconstituită (vezi pct. 6.6) administrată subcutanat la două zile.
Nu s-au efectuat studii clinice sau farmacocinetice formale la copii și adolescenți. Cu toate acestea, datele limitate publicate sugerează că profilul de siguranță la adolescenții cu vârsta cuprinsă între 12 și 16 ani care au primit 8,0 milioane UI Betaferon subcutanat la fiecare două zile este similar cu cel la adulți. Nu există informații despre utilizarea Betaferon la copii cu vârsta sub 12 ani. Prin urmare, Betaferon nu trebuie utilizat la această populație de pacienți.
În general, se recomandă titrarea dozei la începutul tratamentului.
Pacienții trebuie să înceapă cu o doză de 62,5 micrograme (0,25 ml) subcutanat la fiecare două zile și să crească încet la o doză de 250 micrograme (1,0 ml) o dată la două zile (vezi Tabelul A). Dacă apar reacții adverse semnificative, timpul de titrare poate fi ajustat. Pentru a obține o eficacitate adecvată, trebuie obținută o doză de 250 micrograme (1,0 ml) la fiecare două zile.
Un pachet de titrare cu patru pachete triple este disponibil pentru perioada de titrare și tratamentul inițial al pacientului cu Betaferon. Acest pachet satisface nevoile pacientului pentru primele 12 injecții. Pachetele triple sunt marcate cu culori diferite (vezi secțiunea 6.5).
Ziua tratamentului
Lot
Volum
19, 21, 23 respectiv
Tabelul A: Programul de titrare a dozelor *
* Dacă apar reacții adverse semnificative, timpul de titrare poate fi ajustat. Doza optimă nu a fost determinată cu precizie.
În prezent nu se știe cât timp trebuie tratat pacientul. Există până la cinci ani de date la pacienții cu scleroză multiplă recidivant-remisivă și până la trei ani de date la pacienții cu scleroză multiplă secundară progresivă în condiții clinice controlate.
Eficacitatea sclerozei multiple recidivante-remisive a fost demonstrată pentru tratament în primii doi ani. Datele disponibile pentru următorii trei ani sunt în concordanță cu eficacitatea continuă a tratamentului cu Betaferon în timp. La pacienții cu un singur eveniment clinic care sugerează scleroza multiplă, progresia către scleroza multiplă clinic lipsită de ambiguitate a fost întârziată semnificativ pe o perioadă de cinci ani.
Tratamentul nu este recomandat la pacienții cu scleroză multiplă recidivant-remisivă care au avut mai puțin de 2 recidive în ultimii 2 ani sau la pacienții cu scleroză multiplă progresivă secundară a căror boală nu a fost activă în ultimii doi ani.
Dacă pacientul nu răspunde la tratament, de ex. progresia constantă în EDSS apare pe parcursul a 6 luni sau, în ciuda tratamentului cu Betaferon, este necesar un tratament cu cel puțin 3 cicluri de ACTH sau corticosteroizi pe an, tratamentul cu Betaferon trebuie întrerupt.
Pentru injectare subcutanată.
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
4.3 Contraindicații
- Inițierea tratamentului în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).
- Pacienți cu antecedente de hipersensibilitate la interferonul beta natural sau recombinant, albumina umană sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
- Pacienți cu depresie majoră concomitentă și/sau idei suicidare (vezi pct. 4.4 și 4.8).
- Pacienți cu boală hepatică decompensată (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Tulburări ale sistemului imunitar
Administrarea de citokine la pacienții cu gammopatie monoclonală preexistentă a fost asociată cu dezvoltarea unui sindrom sistemic de permeabilitate capilară crescută cu simptome asemănătoare șocului și cu un rezultat fatal.
Tulburări gastrointestinale
În cazuri rare, pancreatita, adesea asociată cu hipertrigliceridemie, a fost observată în timpul tratamentului cu Betaferon.
Tulburări ale sistemului nervos
Betaferonul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu tulburări depresive anterioare sau actuale, în special la cei cu antecedente de idei suicidare (vezi pct. 4.3). Depresia și ideea suicidară sunt prezente la populații în creștere la pacienții cu scleroză multiplă și în asociere cu utilizarea interferonilor. Pacienții tratați cu Betaferon trebuie instruiți să raporteze imediat medicului curant orice semn de depresie și/sau idei suicidare. Pacienții care dezvoltă depresie trebuie monitorizați îndeaproape și tratați corespunzător în timpul tratamentului cu Betaferon. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Betaferon (vezi și pct. 4.3 și 4.8).
Betaferon trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de convulsii și la pacienții tratați cu antiepileptice, mai ales dacă epilepsia lor nu este controlată în mod adecvat cu antiepileptice (vezi pct. 4.5 și 4.8).
Acest medicament conține albumină umană și, prin urmare, prezintă un risc potențial pentru transmiterea bolilor virale. Nu poate fi exclus un risc teoretic de transmitere a bolii Creutzfeldt-Jakob (CJD).
Se recomandă teste regulate ale funcției tiroidiene la pacienții cu disfuncție tiroidiană sau dacă este indicat clinic.
În plus față de testele de laborator, care sunt de obicei necesare pentru a monitoriza pacienții cu scleroză multiplă, se recomandă hemogramele complete și numărul diferit de globule albe, numărul de trombocite și numărul de trombocite înainte de inițierea tratamentului cu Betaferon și periodic ulterior. AST (SGOT), ALT (SGPT) și g-GT).
Pacienții cu anemie, trombocitopenie, leucopenie (singuri sau în combinație) pot necesita o monitorizare mai atentă a numărului complet de sânge, a numărului diferențial și a trombocitelor.
Pacienții care dezvoltă neutropenie trebuie monitorizați îndeaproape în ceea ce privește febra sau infecția. Au fost raportate cazuri de trombocitopenie cu o scădere mare a numărului de trombocite.
Tulburări hepatobiliare
În timpul studiilor clinice, creșteri asimptomatice ale transaminazelor serice, în cele mai multe cazuri ușoare și tranzitorii,.
La fel ca în cazul altor interferoni beta, la pacienții tratați cu Betaferon a fost raportată insuficiență hepatică severă, inclusiv cazuri de insuficiență hepatică. Cele mai grave cazuri au apărut adesea la pacienții expuși la alte medicamente sau substanțe cunoscute a fi asociate cu hepatotoxicitate sau în condiții comorbide (de exemplu, tumori maligne metastatice, infecții severe și sepsis, abuz de alcool).
Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de insuficiență hepatică. Apariția transaminazelor serice crescute este un motiv pentru o monitorizare și o investigație atentă. Întreruperea tratamentului cu Betaferon trebuie luată în considerare dacă creșterea nivelurilor este semnificativă sau este asociată cu simptome clinice, cum ar fi icterul. Dacă nu există dovezi clinice de insuficiență hepatică, poate fi luată în considerare reluarea tratamentului după ajustarea nivelurilor de enzime hepatice cu monitorizarea adecvată a funcției hepatice.
Tulburări renale și urinare
Se recomandă prudență la administrarea interferonului beta la pacienții cu insuficiență renală severă și trebuie luată în considerare monitorizarea atentă.
În timpul tratamentului cu interferon beta, au fost raportate evenimente ale sindromului nefrotic cu diferite nefropatii subiacente, incluzând glomeruloscleroza focală segmentară colapsă (FSGS), modificările glomerulare minime (MCD), glomerulonefrita membrana-proliferativă (MPGN) și glomerulul membranos (MGGN). Au fost raportate evenimente în diferite momente ale tratamentului și pot apărea după câțiva ani de tratament cu interferon beta. Monitorizarea regulată a semnelor sau simptomelor precoce, cum ar fi umflarea, proteinuria și insuficiența renală, este recomandată în special la pacienții cu risc mai mare de boli de rinichi.
Este necesar un tratament imediat al sindromului nefrotic și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Betaferon.
Tulburări cardiace și cardiace
Betaferonul trebuie utilizat, de asemenea, cu precauție la pacienții cu probleme cardiace. Pacienții cu boli cardiace severe, cum ar fi insuficiența cardiacă congestivă, boala coronariană sau aritmia, trebuie monitorizați pentru agravare, în special la începutul tratamentului cu Betaferon. Deși Betaferonul nu are efecte toxice directe asupra inimii, simptomele asemănătoare gripei asociate cu utilizarea interferonilor beta pot fi împovărătoare pentru pacienții cu boli cardiace severe. În perioada de după punerea pe piață, au fost raportate cazuri foarte rare de agravare a afecțiunii cardiace la pacienții cu boli cardiace severe, asociate temporar cu inițierea tratamentului cu Betaferon.
Cazuri de cardiomiopatie au fost raportate rar. Dacă apare și se suspectează o legătură cu Betaferon, tratamentul trebuie întrerupt.
Microangiopatie trombotică (TMA)
În timpul tratamentului cu medicamente care conțin interferon beta, au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată ca purpură trombotică trombocitopenică (TTP) sau sindrom uremic hemolitic (HUS), inclusiv decese. Au fost raportate evenimente pe parcursul diferitelor perioade de tratament și pot apărea de la câteva săptămâni până la câțiva ani după începerea tratamentului cu interferon beta. Primele semne clinice includ trombocitopenie, hipertensiune arterială cu debut nou, febră, simptome legate de sistemul nervos central (de exemplu confuzie și pareză) și insuficiență renală. Descoperirile de laborator care sugerează TMA includ scăderea numărului de trombocite, creșterea lactatului dehidrogenazei serice (LDH) datorată hemolizei și a schistocitelor (fragmentarea eritrocitelor) în frotiul de sânge. Prin urmare, dacă apar semne clinice ale TMA, se recomandă testarea suplimentară a numărului de trombocite, LDH seric, frotiuri de sânge și funcție renală. Odată diagnosticat TMA, este necesar un tratament imediat (având în vedere schimbul de plasmă) și se recomandă întreruperea imediată a Betaferon.
Tulburări generale și condiții la locul administrării
Pot apărea reacții severe de hipersensibilitate (afecțiuni acute rare, dar severe, cum ar fi bronhspasm, anafilaxie și urticarie). Dacă aceste reacții sunt severe, tratamentul cu Betaferon trebuie întrerupt și trebuie instituite măsuri medicale adecvate.
La pacienții tratați cu Betaferon a fost raportată necroză la locul injectării (vezi pct. 4.8). Ele pot fi extinse și includ fascia musculară și țesutul adipos, rezultând cicatrici. Uneori este necesară excizia țesutului necrotic, mai rar transplantul de piele. Vindecarea poate dura apoi până la 6 luni.
Pacientul trebuie instruit că, în cazul în care se confruntă cu orice tulburare a pielii care poate fi asociată cu umflarea sau drenarea lichidului de la locul injectării, trebuie să consulte medicul înainte de a reinjecta Betaferon.
Dacă pacientul prezintă numeroase leziuni, tratamentul cu Betaferon trebuie întrerupt până la vindecarea acestuia. Dacă necroza nu este foarte extinsă, pacientul cu leziuni izolate poate continua tratamentul, deoarece unii pacienți au vindecat necroza la locul injectării în timpul tratamentului continuu cu Betaferon.
Pentru a minimiza riscul de necroză la locul injectării, pacientul trebuie instruit despre cum să:
- folosiți tehnica aseptică la injectare
- locuri de injectare alternative cu fiecare doză
Incidența reacțiilor la locul injectării poate fi redusă prin auto-injector. Într-un studiu pivot asupra pacienților cu un singur eveniment clinic care sugerează scleroza multiplă, autoinjectorul a fost utilizat la majoritatea pacienților. Reacțiile la locul injectării, precum și necroza la locul injecției au fost observate mai rar în acest studiu decât în alte studii pivot.
Procesul de auto-injectare trebuie monitorizat regulat, mai ales dacă apare o reacție la locul injectării.
Ca și în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există potențialul imunogenității. În studiile clinice controlate, probele de ser au fost colectate la fiecare 3 luni pentru a monitoriza dezvoltarea anticorpilor la Betaferon.
În diferite studii clinice controlate în scleroza multiplă recidivant-remisivă și în scleroza multiplă progresivă secundară, 23% până la 41% dintre pacienți au dezvoltat activitate de neutralizare a serului împotriva interferonului beta-1b, confirmată de cel puțin două titruri pozitive consecutive; 43% până la 55% dintre acești pacienți s-au schimbat la starea de echilibru fără anticorpi (pe baza a două titruri negative consecutive) în următoarea perioadă de observație din studiul respectiv.
Dezvoltarea activității de neutralizare în aceste studii a fost asociată cu o reducere a eficacității clinice numai în ceea ce privește activitatea recidivantă. Unele analize sugerează că acest efect poate fi mai mare la pacienții cu niveluri mai ridicate de titruri de activitate neutralizantă.
Într-un studiu efectuat la pacienți cu un singur eveniment clinic care sugerează scleroza multiplă, activitatea de neutralizare, măsurată la fiecare 6 luni, a fost observată cel puțin o dată la 32% (89) dintre pacienții tratați imediat cu Betaferon; pe baza celei mai recente evaluări disponibile pe o perioadă de cinci ani, 60% (53) dintre acești pacienți au avut o recuperare negativă. În această perioadă a studiului, dezvoltarea activității de neutralizare în imagistica prin rezonanță magnetică a fost asociată cu o creștere semnificativă a noilor leziuni active și a volumului leziunilor T2. Cu toate acestea, acest lucru nu pare să fie asociat cu o reducere a eficacității clinice (în ceea ce privește timpul pentru definirea clinică a sclerozei multiple (CDMS), timpul până la progresia confirmată a EDSS și incidența recidivelor).
Nu au fost asociate efecte secundare noi cu dezvoltarea activității de neutralizare.
Reacția încrucișată a Betaferonului cu interferonul beta natural a fost demonstrată in vitro. Cu toate acestea, acest test nu a fost efectuat in vivo și relevanța sa clinică este incertă.
Există puține și nu există dovezi la pacienții care dezvoltă activitate de neutralizare și care întrerup tratamentul cu Betaferon.
Decizia dacă se continuă sau se întrerupe tratamentul trebuie să se bazeze pe toate aspectele stării bolii pacientului, mai degrabă decât pe starea activității de neutralizare în sine.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu au fost efectuate studii de interacțiune.
Efectul administrării a 250 micrograme (8,0 milioane UI) de Betaferon în fiecare zi la pacienții cu scleroză multiplă asupra metabolismului medicamentului este necunoscut. Tratamentul cu corticosteroizi sau ACTH în timpul recidivelor de până la 28 de zile a fost bine tolerat de pacienții tratați cu Betaferon.
Datorită lipsei de experiență clinică la pacienții cu scleroză multiplă tratați cu Betaferon și imunomodulatori diferiți de corticosteroizi sau ACTH, acest tratament nu este recomandat.
Interferonii reduc activitatea enzimelor hepatice dependente de citocromul P450 la oameni și animale. Betaferonul trebuie utilizat cu precauție în combinație cu medicamente care au un indice terapeutic îngust și a căror clearance depinde în mare măsură de sistemul citocromului hepatic P450, de ex. antiepileptice. De asemenea, trebuie acordată o atenție deosebită oricărui tratament actual care afectează sistemul hematopoietic.
Nu s-au efectuat studii de interacțiune cu medicamente antiepileptice.
4.6 Sarcina și alăptarea
Există informații limitate despre utilizarea Betaferon în timpul sarcinii. Datele disponibile sugerează un risc crescut de avort spontan. Inițierea tratamentului este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive adecvate. Dacă o pacientă care utilizează Betaferon rămâne gravidă sau intenționează să rămână gravidă în timpul tratamentului, trebuie să fie informată cu privire la riscul potențial și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului (vezi pct. 5.3). La pacienții cu un număr mare de recidive înainte de începerea tratamentului, riscul de recidivă severă după întreruperea tratamentului cu Betaferon ar trebui să fie cântărit cu riscul posibil crescut de avort spontan.
Nu se știe dacă interferonul beta-1b este excretat în laptele uman. Datorită riscului de reacții adverse grave la sugarii alăptați, trebuie luată o decizie dacă întreruperea alăptării sau întreruperea tratamentului cu Betaferon.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Efectele secundare ale sistemului nervos central asociate cu utilizarea Betaferon pot afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje la pacienții sensibili.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de securitate
La începutul tratamentului, reacțiile adverse sunt frecvente, dar de obicei se reduc odată cu continuarea tratamentului. Cea mai frecvent observată reacție adversă este un complex de simptome asemănătoare gripei (febră, frisoane, dureri articulare, greață, transpirație, cefalee, dureri musculare), care se datorează în principal efectelor farmacologice ale medicamentului și reacțiilor la locul injectării. Reacțiile la locul de injectare apar adesea după administrarea de Betaferon. Simptome precum roșeață, umflături, decolorare, inflamație, durere, hipersensibilitate, necroză și reacții nespecifice au fost semnificativ asociate cu tratamentul cu Betaferon 250 micrograme (8,0 milioane UI).
În general, se recomandă titrarea dozei la începutul tratamentului pentru a crește tolerabilitatea Betaferonului (vezi pct. 4.2). Simptomele asemănătoare gripei pot fi, de asemenea, suprimate prin administrarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Incidența reacțiilor la locul injectării poate fi redusă prin auto-injector.
Listă tabelată a reacțiilor adverse
Următoarea listă de evenimente adverse se bazează pe rapoartele din studiile clinice cu Betaferon (Tabelul 1, evenimente adverse și anomalii de laborator) și rapoartele de după punerea pe piață (Tabelul 2, frecvențe - cunoscute - pe baza studiilor clinice combinate (foarte frecvente ≥ 1/10, frecvent ≥ 1/100 până la 5 ori valoarea inițială) ´ L * °
Nivel ridicat de aspartat aminotransferază (SGOT> de 5 ori valoarea inițială) ´ L * °