Text aprobat pentru decizia de modificare, ev. nr.: 2018/03372-ZME 2016/05530-ZME
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
capsule cu eliberare controlată
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă Entocort de 3 mg conține budesonidă 3 mg.
Excipient cu efect cunoscut: Fiecare capsulă Entocort de 3 mg conține 320 mg zaharoză.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă cu eliberare controlată
Capsule de gelatină opace dure, gri-roz, marcate cu „CIR 3 mg”.
Capsulele cu eliberare controlată conțin granule cu eliberare controlată gastro-rezistente. Medicamentul este eliberat numai în ileon și colon ascendens.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Boala Crohn: Tratamentul bolii Crohn ușoare până la moderate care afectează ileonul și colonul ascendent.
Colită microscopică: inducerea remisiunii la pacienții adulți cu colită microscopică activă.
Menținerea remisiunii colitei microscopice, tratamentul de întreținere începând numai după recidiva simptomelor colitei microscopice după tratamentul inițial.
4.2 Doze și mod de administrare
Boala Crohn activă: doza trebuie ajustată în funcție de activitatea bolii. Doza zilnică recomandată pentru boala activă este de 9 mg (3 capsule) timp de 8 săptămâni. Efectul complet al medicamentului se obține de obicei după 2-4 săptămâni de tratament. Ar trebui să fie luat dimineața. Capsulele trebuie înghițite întregi.
Doza recomandată în timpul remisiei bolii este de 6 mg (2 capsule).
În cazul unei schimbări de la prednisolon la budesonid la pacienții tratați cu steroizi, doza recomandată este de 6 mg o dată pe zi. După începerea tratamentului cu capsule Entocort, doza de prednisolon trebuie redusă treptat.
Colită microscopică activă: Doza recomandată este de 9 mg o dată pe zi dimineața (3 capsule).
Menținerea remisiunii colitei microscopice: Doza recomandată: 6 mg o dată pe zi dimineața (echivalent cu 2 capsule), la pacienții asimptomatici stabili doza poate fi redusă la 3 mg o dată pe zi dimineața (echivalentă cu 1 capsulă).
Boala Crohn activă: Copii cu vârsta ≥ 8 ani care cântăresc mai mult de 25 kg: Doza zilnică recomandată pentru boala activă ușoară până la moderată este de 9 mg (3 capsule) timp de 8 săptămâni. Efectul complet al medicamentului se obține de obicei după 2-4 săptămâni de tratament. Capsulele trebuie luate dimineața.
Nu există experiență la copii de mai mult de 12 săptămâni.
Când Entocort se administrează pacienților vârstnici, doza este aceeași ca și pentru adulți. Cu toate acestea, experiența la vârstnici este limitată.
Pacienți cu afecțiuni hepatice
Insuficiența funcției hepatice crește biodisponibilitatea sistemică a budesonidei.
În situații stresante, febră și supraîncărcare, poate fi necesară creșterea dozei sau adăugarea glucocorticoizilor sistemici la tratament. La diabetici pot fi necesare doze mai mari de insulină în timpul tratamentului cu glucocorticoizi.
Tratamentul cu capsule Entocort trebuie întrerupt treptat (vezi pct. 4.4).
Capsulele trebuie înghițite întregi cu apă.
La pacienții cu dificultăți la înghițire, capsulele pot fi deschise și conținutul înghițit după amestecarea cu o lingură de suc de mere. Conținutul capsulelor nu trebuie zdrobit sau mestecat.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Pot apărea efecte secundare tipice corticosteroizilor sistemici. Efectele sistemice potențiale includ glaucomul.
Se recomandă prudență la pacienții cu orice infecție, hipertensiune arterială, diabet zaharat, osteoporoză, ulcer peptic, anastomoze intestinale nou dezvoltate, psihoze, insuficiență cardiacă, glaucom sau cataractă și glaucom sau diabet în familie.
Pot fi raportate tulburări vizuale cu utilizarea sistemică și locală a corticosteroizilor. Dacă un pacient dezvoltă simptome cum ar fi vederea încețoșată sau alte tulburări vizuale, pacientul trebuie trimis la oftalmolog pentru a evalua posibilele cauze, care pot include cataractă, glaucom sau boli rare, cum ar fi corioretinopatia seroasă centrală (CSCR), care au fost raportate cu corticosteroizi sistemici și topici.
La trecerea de la steroid convențional la Entocort, pot apărea simptome asociate cu o modificare a dozelor sistemice de steroizi. Reacții adverse pot apărea în timpul reducerii dozei de prednisolon și la începutul tratamentului cu Entocort (vezi pct. 4.8).
O atenție deosebită trebuie acordată pacienților cu boli infecțioase. Acești pacienți trebuie tratați cauzal.
Varicela ovină și rujeola pot fi mai dificile la pacienții tratați cu glucocorticoizi orali. Prin urmare, este adecvat să se limiteze riscul de expunere la pacienții care nu au depășit aceste boli infecțioase sau au o imunitate insuficientă. Dacă a avut loc deja expunerea, administrarea de imunoglobulină Varicella zoster (VZIG) sau i.v. nespecifică imunoglobulină (IVIG). Dacă apare boala (variola), poate fi luat în considerare tratamentul antiviral.
Se recomandă prudență la tratarea pacienților la care creșterea nu s-a oprit încă. Măsurarea înălțimii este recomandată copiilor și adolescenților.
Întreruperea tratamentului trebuie să fie treptată, deoarece secreția endogenă de ACTH (hormon adrenocorticotrop) poate fi redusă după tratamentul pe termen lung cu Entocort. În timpul reducerii dozei de medicament, pot apărea dificultăți nespecifice la unii pacienți, cum ar fi dureri musculare și articulare.
Rareori, pacienții pot prezenta simptome precum oboseală, cefalee, greață, vărsături, care pot fi cauzate de niveluri scăzute de glucocorticoizi. În aceste cazuri, uneori poate fi necesară creșterea temporară a dozei de glucocorticoizi totali.
Înlocuirea glucocorticoizilor administrați sistemic cu capsule Entocort poate uneori să demască alergiile, de ex. rinită sau eczeme care au fost controlate până atunci.
Budesonida poate reduce răspunsul corpului (axa hipotalamo-hipofizo-suprarenală) la stres. Dacă intervenția chirurgicală este indicată la pacient sau pacientul este expus la o altă situație stresantă, se recomandă administrarea sistemică suplimentară de glucocorticosteroizi.
Metabolismul budesonidului este mediat în principal de CYP3A, un subset al citocromului P450.
Se așteaptă ca tratamentul concomitent cu inhibitori ai CYP3A, inclusiv ketoconazol, suc de grapefruit și medicamente care conțin cobicistat, să crească riscul de reacții adverse sistemice. Aceste combinații trebuie evitate, cu excepția cazului în care beneficiul depășește riscul crescut de efecte secundare ale corticosteroizilor sistemici. În acest caz, pacienții trebuie monitorizați pentru detectarea efectelor secundare ale corticosteroizilor sistemici (vezi pct. 4.5).
Efectele sistemice ale glucocorticosteroizilor, cum ar fi hipercorticismul și supresia suprarenalei.
Experiența cu recidiva bolii Crohn cu tratament pe termen lung cu budesonidă sau alte glucocorticoizi este limitată.
Nu există studii clinice comparative care să determine efectele/efectele secundare ale tratamentului cu budesonidă pe termen lung, comparativ cu tratamentul intermitent cu glucocorticoizi.
Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la fructoză, malabsorbție la glucoză-galactoză sau deficit de zaharază-izomaltază nu trebuie să ia acest medicament.
Impactul asupra creșterii
Se recomandă ca copiii să fie monitorizați în mod regulat pentru copiii tratați pe termen lung cu corticosteroizi inhalatori. Dacă apare întârzierea creșterii, tratamentul trebuie reevaluat. Beneficiile tratamentului cu corticosteroizi trebuie cântărite cu atenție în raport cu riscul potențial de suprimare a creșterii. Nu au fost efectuate studii clinice pe termen lung la copii tratați cu capsule Entocort.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Administrarea concomitentă de budesonidă (3 mg într-o singură doză p.o.) cu ketoconazol 100 mg de două ori pe zi a crescut concentrația plasmatică a budesonidei cu o medie de 6 ori. Când ketoconazolul a fost administrat la 12 ore după budesonidă, concentrațiile de budesonidă au crescut în medie de 3 ori. Deoarece nu sunt disponibile date privind doza recomandată, este de preferat să se evite această combinație. Dacă acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre administrarea ketoconazolului și budesonidei trebuie să fie cât mai lung posibil. Trebuie luată în considerare reducerea dozei de budesonidă. Alți inhibitori puternici ai CYP3A4 sunt, de asemenea, susceptibili de a crește semnificativ nivelurile plasmatice de budesonidă. În plus, trebuie evitat consumul concomitent de suc de grapefruit.
Tratamentul concomitent cu inductori ai CYP3A4, cum ar fi carbamazepina, va duce probabil la reducerea expunerii la budesonidă. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei de medicament.
Niveluri plasmatice crescute și un efect crescut al corticosteroizilor au fost observate la femeile care iau concomitent estrogeni sau contraceptive orale. Utilizarea concomitentă a dozelor mici de contraceptive orale combinate nu a afectat concentrațiile plasmatice ale budesonidei.
La doza recomandată de omeprazol, farmacocinetica budesonidei administrate oral nu a fost afectată, în timp ce cimetidina a avut un efect ușor, dar clinic nesemnificativ.
O interacțiune cu colestiramină sau antiacide nu poate fi exclusă. Se recomandă respectarea unui interval de aproximativ 2 ore între aceste medicamente și budesonidă.
Deoarece funcția suprarenală poate fi suprimată, testul de stimulare ACTH pentru a diagnostica insuficiența hipofiză poate prezenta rezultate incorecte (valori scăzute).
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
În studiile pe animale, glucocorticoizii au cauzat diferite tipuri de malformații (fisura palatului, malformațiile scheletice). Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale observate la animale nu par să se aplice la oameni. Scăderea greutăților neonatale și placentare a fost observată la oameni și animale după administrarea pe termen lung. Există, de asemenea, un risc de supresie adrenocorticală la nou-născut cu tratament pe termen lung. Prin urmare, corticosteroizii trebuie utilizați la femeile gravide numai după o analiză atentă.
Budesonida se excretă în laptele matern. Tratamentul de întreținere cu budesonidă inhalată (200 sau 400 dvakrátg de două ori pe zi) la femeile care alăptează cu astm bronșic a dus la o expunere sistemică neglijabilă la budesonidă la sugarii alăptați.
Într-un studiu farmacocinetic, doza zilnică pentru un copil a fost calculată a fi 0,3% din doza zilnică administrată mamei la ambele doze, iar concentrația plasmatică medie la copii a fost stabilită ca fiind 1/600 din concentrația terapeutică observată la mamă plasma presupunând biodisponibilitatea orală completă la copil. Concentrațiile de budesonidă în probele de plasmă de la sugarii alăptați au fost sub limita de cuantificare.
Pe baza datelor privind budesonida inhalată și a faptului că budesonida prezintă proprietăți farmacocinetice liniare la intervale de doze terapeutice după administrarea inhalată, orală și rectală, se așteaptă o expunere scăzută a sugarului la dozele terapeutice de budesonidă.
Aceste date susțin utilizarea continuă a budesonidei, administrarea orală și rectală în timpul alăptării.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Entocort nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Majoritatea evenimentelor adverse din studiile clinice au fost de intensitate ușoară până la moderată și de natură neserioasă.
Listă tabelată a reacțiilor adverse
Următoarele definiții de frecvență se aplică apariției reacțiilor adverse:
foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 până la 25 kg) au primit 9 mg o dată pe zi timp de 8 săptămâni. În timpul a 8 săptămâni de tratament, scorul mediu (± SD) PCDAI a scăzut de la 19,1 (± 10, 1 ) la 9,1 (± 8,5), indicând o îmbunătățire a activității bolii, cu o îmbunătățire a scorului mediu (± SD) IMPACT 3 de la 132,1 (± 18,8) la 140,9 (± 16,9). AE au fost observate cu o frecvență și o severitate similare la fel ca la adulți și au fost în mare parte asociate cu boala Crohn, pubertate și posibile efecte secundare legate de GCS.
Studiul D9422C00002 a fost un studiu deschis, necomparabil, pentru a evalua Entocort 6 mg o dată pe zi ca tratament de întreținere la 50 de pacienți copii (adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani) cu diagnostic de boală Crohn ușoară până la moderată care afectează ileonul și/sau colon. ascendens și care au fost în remisie clinică (PCDAI ≤10). Tratamentul a constat într-o fază de tratament de întreținere de 12 săptămâni de 6 mg o dată pe zi și o fază de 2 săptămâni cu reducerea treptată a dozei la 3 mg o dată pe zi. Durata medie a expunerii la tratamentul cu Entocor a fost de 98,5 zile (interval: 11 zile până la 135 de zile). Majoritatea pacienților au rămas în stadiul clinic de remisie, deoarece nu au existat modificări semnificative în scorul mediu compozit PCDAI sau scorul IMPACT 3. La momentul inițial, media (SD) PCDAI a fost de 4,85 (3,62) și după 12 săptămâni de tratament de întreținere cu Entocort 6 mg pe zi a fost de 6,89 (8,08). În același timp, scorurile medii IMPACT3 au fost 145,62 (12,43) și, respectiv, 146,98 (15,48). EA au fost observate cu o frecvență și o gravitate similare cu cele la adulți și au fost în mare parte asociate cu boala Crohn, pubertate și posibile efecte secundare legate de GCS.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
După administrarea orală de budesonidă pur micronizată, absorbția este rapidă și pare a fi completă. Fracția majoră de medicament este absorbită în ileon și colon ascendens. La pacienții cu boală Crohn activă, biodisponibilitatea după o singură doză este cuprinsă între 12 și 20%. La subiecții sănătoși, aceste valori au fost de 9-12%.
La doza recomandată, concentrațiile plasmatice de budesonidă par a fi mai mari la copii decât la adulți.
Budesonida are un volum de distribuție de aproximativ 3 l/kg. Legarea de proteinele plasmatice are în medie 85-90%. După administrarea orală de budesonidă 9 mg sub formă de capsule Entocort, se ajunge la o concentrație plasmatică medie de 5-10 nmol/l în decurs de 3 până la 5 ore.
În timpul primului pasaj hepatic, budesonida suferă o biotransformare extinsă (aproximativ 90%) la metaboliți cu activitate glucocorticosteroidă scăzută. Activitatea glucocorticosteroidă a principalilor metaboliți - 6β-hidroxibudesonidă și 16α-hidroxiprednisolonă - este mai mică de 1% din activitatea budesonidei. Metabolizarea budesonidei este mediată în principal de CYP3A4, un subset al citocromului 450.
Rata de eliminare a budesonidei după administrarea capsulelor Entocort este limitată de rata de absorbție; timpul de înjumătățire plasmatică este de aproximativ 4 ore. Metaboliții sunt excretați nemodificați sau în formă conjugată, în principal prin rinichi. Nu a fost detectată nicio budesonidă intactă în urină. Budesonida are valori ale clearance-ului sistemic ridicate (aproximativ 1,2 l/min), cu un timp de înjumătățire plasmatică mediu de 2 până la 3 ore după administrarea intravenoasă.
Cinetica budesonidei depinde de doza terapeutică utilizată.
Într-un studiu care a comparat farmacocinetica capsulelor Entocort la 8 copii (interval 9-14 ani) și 6 adulți, capsulele Entocort la o doză de 9 mg timp de 7 zile au produs expunere sistemică (ASC), care a fost cu 17% mai mare la copii decât la adulți, cu concentrație maximă (Cmax) cu 50% mai mare la copii decât la adulți (ASC medie ± SD: copii 41,3 nmol/l ± 21,2; adulți 35,0 nmol/l ± 19,8). Cmax ± SD medie: copii 5,99 nmol/l ± 3,45; adulți 3,97 nmol/l ± 2,11). (Studiul 08-3044)
5.3 Date preclinice de siguranță
Rezultatele studiilor de toxicitate acută, subacută și cronică au arătat că efectele sistemice ale budesonidei, de ex. scăderea în greutate, atrofia țesutului limfatic și cortexul suprarenal sunt mai puțin pronunțate sau similare cu efectele observate cu alte glucocorticosteroizi.
Budesonida a fost supusă la șase sisteme de testare diferite. Nu s-au observat efecte mutagene sau clastogene.
Incidența crescută a glioamelor cerebrale la șobolanii masculi observată în testele de carcinogenitate nu a fost confirmată într-un test repetat în care incidența glioamelor nu a diferit între grupurile de tratament activ (budesonidă, prednisolonă, triamcinolonă) și grupul martor.
Modificări hepatice (neoplasme hepatocelulare primare) observate la șobolani masculi în testul original de carcinogenitate au fost observate în mod repetat - atât în testele de budesonid, cât și în cele de corticosteroid de referință. Aceste efecte reprezintă un efect de grup și sunt probabil legate de efectul asupra receptorilor.
Experiența clinică disponibilă indică faptul că nu există indicii că budesonida sau alte glucocorticosteroizi induc glioame cerebrale sau neoplasme hepatocelulare primare la om.