REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite obținerea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Invokana 100 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține canagliflozin hemihidrat echivalent cu 100 mg canagliflozin. Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat conține 39,2 mg lactoză.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat).
Comprimatul este galben, în formă de capsulă, cu o lungime de aproximativ 11 mm, cu eliberare imediată și filmat cu „CFZ” pe o parte și „100” pe cealaltă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Invocana este indicat la adulți cu vârsta de 18 ani și peste cu diabet zaharat de tip 2 pentru a îmbunătăți controlul glicemic, cum ar fi:
Dacă dieta și exercițiile fizice singure nu asigură un control glicemic adecvat la pacienții pentru care metformina nu este adecvată din cauza intoleranței sau a contraindicațiilor.
Terapie suplimentară cu alți agenți antidiabetici, inclusiv insulină, dacă aceștia, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1 pentru datele disponibile despre diferite terapii adjuvante).
4.2 Doze și mod de administrare
Doza inițială recomandată de canagliflozin este de 100 mg o dată pe zi. La pacienții care tolerează 100 mg canagliflozin o dată pe zi și care au eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 sau CrCl ≥ 60 ml/min și necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 300 mg pe cale orală o dată pe zi (vezi mai jos). și secțiunea 4.4).
Doza trebuie crescută cu precauție la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani, la pacienții cu boli cardiovasculare cunoscute sau la alți pacienți pentru care diureza inițială indusă de canagliflozină prezintă un risc (vezi pct. 4.4). La pacienții cu epuizare evidentă a volumului, se recomandă ajustarea acestei afecțiuni înainte de inițierea tratamentului cu canagliflozin (vezi pct. 4.4).
Când canagliflozin este utilizat ca terapie adjuvantă cu insulină sau secretagog de insulină (de exemplu sulfoniluree), trebuie luată în considerare o doză mai mică de insulină sau secretagog de insulină pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.5 și 4.8).
Vârstnici (≥ 65 ani)
Trebuie luate în considerare funcția renală și riscul de epuizare a volumului (vezi pct. 4.4).
Pacienți cu insuficiență renală
La pacienții cu RFGe (60 ml/min/1,73 m2 până la 30%), care ulterior s-a îmbunătățit și rareori a necesitat întreruperea canagliflozinului (vezi pct. 4.8).
Pacienții trebuie instruiți să raporteze semne de epuizare a volumului. Canagliflozin nu este recomandat pentru utilizare la pacienții care iau diuretice de ansă (vezi pct. 4.5) sau cu depleție de volum, de ex. din cauza unei boli acute (cum ar fi boli gastro-intestinale).
La pacienții care iau canagliflozin, se recomandă monitorizarea atentă a stării volumului (de exemplu examenul fizic, măsurarea tensiunii arteriale, testele de laborator, inclusiv testul funcției renale) și electroliții serici pentru afecțiunile asociate care pot duce la epuizarea volumului (de exemplu, boala gastro-intestinală). Întreruperea temporară a tratamentului cu canagliflozin poate fi luată în considerare la pacienții care dezvoltă depleție de volum în timpul tratamentului cu canagliflozin până când starea se rezolvă. Dacă tratamentul este întrerupt, trebuie luată în considerare o monitorizare mai frecventă a glucozei.
O creștere a hematocritului a fost observată la tratamentul cu canagliflozin (vezi pct. 4.8); de aceea, trebuie acordată prudență la pacienții care au deja un hematocrit crescut.
Vârstnici (≥ 65 ani)
Pacienții vârstnici pot prezenta un risc crescut de epuizare a volumului, pot fi tratați mai frecvent cu diuretice și pot avea insuficiență renală. O incidență mai mare a reacțiilor adverse legate de epuizarea volumului (de exemplu amețeli posturale, hipotensiune ortostatică, hipotensiune arterială) a fost raportată la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani. În plus, au fost raportate reduceri mai mari ale RFGe la acești pacienți (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Infecții fungice genitale
Conform mecanismului de inhibare a cotransportorului de sodiu și glucoză 2 (SGLT2) cu excreție urinară crescută de glucoză, candidoză vulvovaginală și balanitită sau balanopostită la bărbați au fost raportate în studiile clinice (vezi pct. 4.8). Pacienții cu antecedente de infecții fungice genitale au fost mai predispuși să dezvolte infecția. Balanita sau balanopostita a apărut în principal la pacienții necircumcizați. Fimoza a fost raportată rar și uneori a fost efectuată circumcizia. Cele mai multe infecții fungice genitale au fost tratate cu antifungice topice, fie prescrise de un medic, fie ca auto-medicație în timpul tratamentului continuu cu Invokana.
Experiență cu III. NYHA (New York Heart Association) sunt limitate și nu există experiență cu IV în studiile clinice cu canagliflozin. Clasa NYHA.
Evaluarea de urină în laborator
Datorită mecanismului său de acțiune, testul glucozei în urină va fi pozitiv la pacienții care iau canagliflozin.
Comprimatele conțin lactoză. Nu trebuie utilizat la pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție de glucoză-galactoză.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Cannagliflozin poate crește efectul diureticelor și poate crește riscul de deshidratare și hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4).
Secretină de insulină și insulină
Insulina și secretagogii insulinei, de ex. sulfonilureele pot provoca hipoglicemie. De aceea, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau secretagog de insulină pentru a reduce riscul de hipoglicemie atunci când este utilizat în asociere cu canagliflozin (vezi pct. 4.2 și 4.8).
Efectele altor medicamente asupra canagliflozinului
Cannagliflozinul este metabolizat în principal prin conjugarea glucuronidului mediată de UDP glucuronosiltransferaza 1A9 (UGT1A9) și 2B4 (UGT2B4). Cannagliflozina este transportată de glicoproteina P (P-gp) și de o proteină responsabilă de rezistența la cancerul de sân (BCRP) (proteina de rezistență la cancerul de sân).
Inductorii enzimatici (cum ar fi sunătoarea [Hypericum perforatum], rifampicina, barbituricele, fenitoina, carbamazepina, ritonavir, efavirenz) pot determina scăderea expunerii la canagliflozină. După administrarea concomitentă de canagliflozin cu rifampicină (un inductor al mai multor transportori activi și un medicament al enzimelor metabolizante), s-a observat o scădere cu 51% a expunerii sistemice la canagliflozin (ASC) și o scădere cu 28% a concentrațiilor maxime (Cmax). Această reducere a expunerii la canagliflozin poate reduce eficacitatea.
Dacă inductorul combinat al acestor enzime UGT și proteine de transport trebuie administrat concomitent cu canagliflozin, controlul glicemic trebuie monitorizat pentru a evalua răspunsul la canagliflozin. Dacă inductorul acestor enzime UGT trebuie administrat concomitent cu canagliflozin, poate fi luată în considerare o creștere a dozei la 300 mg o dată pe zi dacă pacienții tolerează în prezent 100 mg o dată pe zi, au eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 sau CrCl ≥ 60 ml/min și necesită control glicemic suplimentar. La pacienții cu eGFR (45 ml/min/1,73 m2 până la 30%) în orice moment din timpul tratamentului, acesta a fost de 9,3% cu canagliflozină 100 mg, 12,2% cu canagliflozină 300 mg și 4,9 cu placebo. La sfârșitul studiului, 3,0% dintre pacienții tratați cu canagliflozin 100 mg, 4,0% cu canagliflozin 300 mg și 3,3% dintre pacienții cărora li sa administrat placebo au prezentat astfel de reduceri (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt obligați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare prevăzut în anexa V.
4.9 Supradozaj
Dozele unice de canagliflozin până la 1600 mg administrate voluntarilor sănătoși și canagliflozin 300 mg administrate de două ori pe zi timp de 12 săptămâni pacienților cu diabet zaharat de tip 2 au fost în general bine tolerate.
În caz de supradozaj, trebuie aplicate măsurile obișnuite de susținere, de ex. îndepărtați medicamentul neabsorbit din tractul gastro-intestinal, stabiliți monitorizarea clinică și, dacă este necesar, instituiți măsuri clinice. Cannagliflozin a fost îndepărtat neglijabil în timpul a 4 ore de hemodializă. Nu se așteaptă ca canagliflozina să fie dializabilă prin dializă peritoneală.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice, alte antidiabetice, altele decât insulinele. Codul ATC: A10BX11.
Transportorul SGLT2 secretat în tubulii renali proximali este responsabil pentru cea mai mare parte a reabsorbției glucozei filtrate din interiorul tubulilor. La pacienții diabetici s-a demonstrat o reabsorbție crescută a glucozei renale, care poate contribui la creșterea persistentă a nivelului de glucoză din sânge. Cannagliflozin este un inhibitor activ oral al SGLT2. Prin inhibarea SGLT2, canagliflozin reduce reabsorbția glucozei filtrate și scade pragul de glucoză renală (raze X), crescând astfel excreția de glucoză urinară (UGE) și scăzând nivelurile crescute de glucoză plasmatică la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Creșterea glicozuriei prin inhibarea SGLT2 duce, de asemenea, la diureză osmotică cu efect diuretic care duce la scăderea tensiunii arteriale sistolice; o creștere a glicozuriei are ca rezultat o pierdere de calorii și, astfel, o scădere a greutății corporale, ceea ce a fost demonstrat în studii efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2.
Efectul canagliflozinei asupra creșterii glicozuriei prin scăderea directă a glucozei plasmatice nu este dependent de insulină. În studiile clinice cu canagliflozin, a fost observată o îmbunătățire a evaluării modelului homeostatic pentru funcția celulelor beta (celula beta HOMA) și o îmbunătățire a secreției de insulină de către celulele beta după hrănirea mixtă.
În studiile de fază 3, administrarea de canagliflozin 300 mg înainte de masă a dus la o reducere mai mare a glucozei postprandiale decât s-a observat cu doza de 100 mg. Acest efect al unei doze de 300 mg de canagliflozin se poate datora parțial inhibării locale a SGLT1 intestinal (un important transportor intestinal de glucoză) asociată cu concentrații tranzitorii de canagliflozin în intestin înainte de absorbția medicamentului (canagliflozin este un inhibitor al transportorului SGLT1 cu potență scăzută ). Studiile nu au arătat o malabsorbție a canabisului cauzată de canagliflozin.
După dozele unice și repetate de canagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, s-a observat o scădere dependentă de doză a pragului renal pentru glucoză și o creștere a glicozuriei. De la un prag renal inițial pentru glucoză de aproximativ 13 mmol/l, la o doză de 300 mg pe zi la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, s-a observat suprimarea maximă a unui prag renal mediu de 24 de ore pentru glucoză de aproximativ 4 până la 5 mmol/l în studiile de fază 1, sugerând un risc scăzut de hipoglicemie legată de tratament. În studiile de fază 1 la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați fie cu 100 mg, fie cu 300 mg canagliflozin în intervalul de la 77 la 119 g/zi, scăderea pragului renal pentru glucoză a dus la o creștere a glicozuriei; glicozuria observată înseamnă o pierdere de 308 până la 476 kcal/zi. Reducerea pragului renal pentru glucoză și creșterea glicozuriei au fost continue la pacienții cu diabet de tip 2 pentru o perioadă de dozare de 26 de săptămâni. Au fost observate creșteri ușoare (de obicei 10% până la ≤ 12%
Sub-studiu la pacienții cu HbA1c inițială > 10% până la ≤ 12% din monoterapia cu canabliflozină a dus la o reducere a HbA1c (netratată cu placebo) față de valoarea inițială de -2,13% pentru canagliflozin 100 mg și -2,56% pentru canagliflozin 300 mg.
Agenția Europeană a Medicamentului a amânat obligația de a prezenta rezultatele studiilor cu canagliflozin într-unul sau mai multe subseturi ale populației pediatrice cu diabet zaharat de tip 2 (a se vedea secțiunea 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Farmacocinetica canagliflozinei la voluntarii sănătoși și la pacienții cu diabet de tip 2 este în esență aceeași. După o singură doză de 100 mg și 300 mg pentru voluntari sănătoși, canagliflozin a fost rapid absorbit, cu concentrațiile plasmatice maxime (Tmax mediană) la 1-2 ore după administrare. Cmax plasmatic și ASC ale canagliflozinei au crescut proporțional cu doza de la 50 mg la 300 mg. Timpul de înjumătățire plasmatică aparent (t1/2) (exprimat ca medie ± deviație standard) a fost de 10,6 ± 2,13 ore pentru doza de 100 mg și 13,1 ± 3,28 ore pentru doza de 300 mg. Starea de echilibru a fost atinsă după 4 până la 5 zile de administrare a 100 mg și 300 mg canagliflozin o dată pe zi. Cannagliflozin nu prezintă farmacocinetică dependentă de timp și se acumulează în plasmă până la 36% după administrarea repetată a dozelor de 100 mg și 300 mg.
Biodisponibilitatea absolută medie după administrarea canagliflozinei pe cale orală este de aproximativ 65%. Administrarea concomitentă a unei mese bogate în grăsimi cu canagliflozin nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii canagliflozinului; prin urmare, Invokana poate fi luat cu sau fără alimente. Cu toate acestea, datorită reducerii potențiale a anomaliilor plasmatice ale glucozei plasmatice datorate absorbției întârziate a glucozei intestinale, se recomandă administrarea Invokana înainte de prima masă a zilei (vezi pct. 4.2 și 5.1).
Volumul mediu de distribuție a canagliflozinei la starea de echilibru după o singură perfuzie intravenoasă la voluntari sănătoși a fost de 119 litri, indicând o distribuție extinsă a țesuturilor. Cannagliflozina este puternic legată de proteinele plasmatice (99%), în principal de albumină. Legarea proteinelor este independentă de concentrațiile plasmatice de canagliflozin. Legarea proteinelor nu este modificată semnificativ la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.
Calea metabolică majoră a canagliflozinei este O-glucuronidarea; canagliflozina este glucuronidată în principal de UGT1A9 și UGT2B4 la doi metaboliți inactivi ai O-glucuronidului. Metabolizarea mediată de CYP3A4 a canagliflozinei (oxidativă) este minimă la om (aproximativ 7%).
În studiile in vitro, la concentrații mai mari decât cele terapeutice, canagliflozin nu a inhibat citocromul P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 sau induce CYP1A2, CYP1A2, CYP1A2 Nu s-a observat in vivo niciun efect semnificativ clinic asupra CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
După o doză orală unică de [14C] canagliflozin la voluntari sănătoși, 41,5%, 7,0% și 3,2% din doza radioactivă administrată au apărut în materiile fecale sub formă de canagliflozin, respectiv un metabolit hidroxilat. Metabolit O-glucuronid. Circulația enterohepatică a canagliflozinei a fost neglijabilă.
Aproximativ 33% din doza radioactivă administrată a fost excretată în urină, în principal sub formă de metaboliți O-glucuronid (30,5%). Mai puțin de 1% din doză a fost excretată în urină sub formă de canagliflozin nemodificat. Clearance-ul renal al dozei de 100 mg și 300 mg canagliflozin a variat de la 1,30 ml/min la 1,55 ml/min.
Cannagliflozin este o substanță cu clearance-ul redus, cu un clearance sistemic mediu după administrarea intravenoasă la un voluntar sănătos de 192 ml/min.
Grupuri speciale de pacienți
Pacienți cu insuficiență renală
Un studiu deschis, cu doză unică, a evaluat farmacocinetica unei doze de 200 mg de canagliflozin la pacienții cu grade diferite de insuficiență hepatică (clasificată cu CrCl pe baza ecuației Cockroft și Gault) comparativ cu subiecții sănătoși. Studiul a inclus 8 subiecți cu funcție renală normală (CrCl ≥ 80 ml/min), 8 pacienți cu insuficiență renală ușoară (CrCl 50 ml/min până la 30 mg/kg/zi) (expuneri ≥ 5,9 ori expunerea la canagliflozin la om la maxim Toxicitatea maternă a fost limitată la creșterea redusă a greutății corporale (MRHD).
Un studiu în care canagliflozin a fost administrat șobolanilor tineri din ziua 1 până în ziua 90 postpartum nu a arătat o sensibilitate crescută în comparație cu efectele observate la șobolanii adulți. Cu toate acestea, dilatarea pelvisului renal cu cel mai mare nivel fără efect observat (NOEL) a fost observată la expuneri clinice de 2,4 și 0,6 ori la doze de 100 mg și 300 mg și nu au fost complet reversibile în aproximativ o lună de convalescență. Descoperirile renale persistente la șobolanii tineri sunt cel mai probabil atribuite unei capacități reduse a rinichilor șobolanilor în curs de dezvoltare de a face față volumului urinar crescut indus de canagliflozin, deoarece maturarea renală funcțională persistă la șobolani cu vârsta de până la 6 săptămâni.
6. DATE FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Lactoză anhidră Celuloză microcristalină Hiproloză