Anexa nr. 1 pentru notificarea modificării, nr. Înregistrare: 2020/02891-Z1B 2018/02679-REG
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
250 mg capsule moi
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă METOPIRONE conține 250 mg metyrapone.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conține 0,71 mg de etil - parahidroxibenzoat de sodiu și 0,35 mg de propil de sodiu și parahidroxibenzoat.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule de gelatină moale, de culoare albă până la alb-gălbuie, alungite, opace, imprimate în roșu cu „HRA” marcată pe o parte și ușor vâscoasă până la vâscoasă.
Dimensiunea capsulei: lungime 18,5 mm, diametru 7,5 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Ca test diagnostic în insuficiența ACTH și în diagnosticul diferențial al sindromului Cushing dependent de ACTH.
Pentru tratamentul pacienților cu sindrom Cushing endogen.
4.2 Doze și mod de administrare
Dozare
Aplicații de diagnosticare
(i) Test scurt cu doză unică - diagnostic de insuficiență ACTH
Acest test poate fi efectuat în ambulatoriu. În acest test, nivelurile plasmatice de 11-deoxicortizol și/sau nivelurile de ACTH sunt determinate după o singură doză de METOPIRONĂ. Pacientului i se administrează 30 mg/kg (maximum 3 g de METOPIRONĂ) la miezul nopții cu iaurt sau lapte pentru a minimiza greața și vărsăturile.
Aceeași doză este recomandată copiilor ca și adulților.
O probă de sânge pentru testare se ia dimineața devreme (7:30 - 8:00). Plasma trebuie înghețată cât mai curând posibil. Pacientului i se administrează o doză profilactică de 50 mg acetat de cortizon.
Valorile normale vor depinde de metoda utilizată pentru determinarea nivelurilor de ACTH și 11-deoxicortizol. Rezerva de ACTH intactă este în general confirmată de o creștere a ACTH-ului plasmatic la minimum 44 pmol/l (200 ng/l) sau o creștere a 11-deoxicortizolului la peste 0,2 µmol/l (70 µg/l). Ca măsură de precauție, pacienții cu insuficiență adrenocorticală suspectată ar trebui spitalizați o noapte.
(ii) Test multidoză - diagnosticarea insuficienței ACTH și diagnostic diferențial hiperfuncție adrenocorticală în sindromul Cushing.
Pacientul trebuie internat. În acest test, se măsoară nivelurile de steroizi urinari. În prima zi, valorile inițiale sunt determinate cu 24 de ore înainte de test. A doua zi, 500-750 mg de METOPIRONĂ se administrează la fiecare 4 ore timp de 24 de ore, oferind o doză totală de 3,0 până la 4,5 g. Efectul este evaluat în două probe consecutive de 24 de ore de urină. Efectul maxim al METOPIRONE asupra nivelurilor de steroizi urinari trebuie atins în termen de încă 24 de ore.
Recomandările privind dozele pediatrice se bazează pe date limitate. La copii, se recomandă o doză de 15 mg/kg greutate corporală, cu o doză minimă de 250 mg la fiecare 4 ore, pentru un total de 6 doze.
Se recomandă ca pacienții să ia capsulele cu lapte sau după masă pentru a minimiza greața și vărsăturile.
În cazul funcției adenohipofizare normale, METOPIRONE determină o creștere semnificativă a nivelurilor urinare de 17-hidroxicorticosteroizi (17-OHCS) sau 17 steroizi ketogenici (17-KGS) (până la cel puțin de două ori inițial). Răspunsul insuficient indică insuficiența adrenocorticală secundară.
Creșterile excesive ale nivelurilor urinare de 17-OHCS sau 17-KGS după administrarea METOPIRONE indică o producție excesivă de ACTH, ceea ce a dus la hiperplazie adrenocorticală (sindromul Cushing). O astfel de creștere poate fi considerată ca o indicație că pacientul nu are o tumoare adrenocorticală care produce cortizol autonom.
Utilizare terapeutică
În tratamentul sindromului Cushing, doza inițială de metiraponă poate varia de la 250 la 1000 mg/zi, în funcție de severitatea hipercortizolismului și de cauza sindromului Cushing.
Tratamentul cu metiraponă poate fi început la doze de 750 mg/zi. La pacienții cu sindrom Cushing sever, dozele inițiale pot fi mai mari, până la 1.500 mg/zi. În formele ușoare de boală Cushing sau adenom suprarenal sau hiperplazie, pot fi utilizate doze inițiale mai mici. Doza de metyrapone trebuie ajustată individual în funcție de necesitățile și tolerabilitatea pacientului.
Doza uzuală de întreținere variază între 500 și 6.000 mg/zi. Doza trebuie administrată în trei până la patru doze divizate.
Doza zilnică trebuie ajustată după câteva zile pentru a reduce nivelurile medii de cortizol plasmatic/seric și/sau de cortizol liber în urină în termen de 24 de ore până la valoarea țintă normală sau până când se atinge doza maximă tolerată de metiraponă. Nivelurile medii de cortizol seric/plasmatic pot fi calculate din media a 5 până la 6 probe de plasmă/ser obținute în timpul zilei sau din nivelurile de cortizol obținute cu puțin înainte de doza de dimineață. După monitorizarea săptămânală a concentrațiilor plasmatice/serice de cortizol și/sau a nivelurilor de cortizol urinar gratuit timp de 24 de ore, trebuie efectuate ajustări suplimentare ale dozei, dacă este necesar. Dozele sunt de obicei ajustate în decurs de 1 până la 4 săptămâni. Când nivelurile de cortizol sunt aproape de nivelurile optime, perioadele mai lungi (de obicei o dată pe lună sau la fiecare 2 luni) sunt suficiente pentru monitorizare.
Blocarea completă a cortizolului prin metiraponă poate fi suplimentată cu terapie de substituție fiziologică a corticosteroizilor. Acest lucru se poate face atunci când nivelurile serice sau de cortizol urinar ating nivelurile normale și dozele de metiraponă sunt crescute pentru a suprima complet secreția de cortizol. În caz de creștere rapidă a dozei sau la pacienții cu sindrom ciclic Cushing, se poate adăuga terapia de substituție fiziologică cu corticosteroizi.
Populații speciale
Recomandările de dozare pediatrică se bazează pe date limitate. Rapoartele de caz arată că utilizarea pediatrică în tratamentul sindromului Cushing nu necesită recomandări specifice de dozare. Doza trebuie ajustată individual pe baza nivelurilor de cortizol și a tolerabilității.
Dozaj ca la adulți. Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea metyrapone la vârstnici (≥65 ani). Dovezile clinice indică faptul că niciuna dintre indicații nu necesită recomandări specifice de dozare.
Mod de administrare
Capsulele trebuie luate cu lapte sau după masă pentru a minimiza greața și vărsăturile, care pot interfera cu absorbția.
4.3 Contraindicații
- Insuficiență suprarenocorticală primară manifestă.
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Aplicații de diagnosticare
Testul de diagnostic metyrapone ar trebui să fie limitat la centrele spitalicești specializate.
Pacienți cu capacitate secretorie suprarenală redusă și hipopituitarism sever
Capacitatea cortexului suprarenalian de a răspunde la ACTH exogenă trebuie demonstrată înainte de a utiliza METOPIRONE pentru testare, deoarece METOPIRONE poate duce la insuficiență suprarenală acută la pacienții cu capacitate secretorie suprarenală redusă și la pacienții cu insuficiență hipofizară globală. În caz de suspiciune de insuficiență adrenocorticală, testul trebuie efectuat într-un spital cu monitorizare atentă.
Scăderea funcției hepatice
Pacienții cu ciroză hepatică prezintă adesea un răspuns întârziat la METOPIRONE datorită faptului că insuficiența hepatică prelungește timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al cortizolului.
Pacienții cu hipotiroidism sau pacienții care iau medicamente care afectează axa hipotalamo-hipofizo-suprarenală
În cazurile de hipofuncție tiroidiană, nivelul steroizilor urinari poate crește foarte lent sau poate să nu crească deloc ca răspuns la METOPIRONĂ. Medicamentele care afectează funcția hipofizară sau suprarenală trebuie întrerupte înainte de efectuarea testului METOPIRON (vezi pct. 4.5). Dacă afectarea funcției suprarenale sau adenohipofiza este mai pronunțată decât se indică în rezultatele testului, METOPIRONE poate provoca insuficiență suprarenaliană tranzitorie. Acest lucru poate fi corectat rapid cu doze adecvate de corticosteroizi.
Utilizare terapeutică
Supraveghere
Acesta trebuie utilizat numai sub supravegherea specialiștilor cu dispozitive adecvate pentru monitorizarea răspunsurilor clinice și biochimice. Tratamentul cu METOPIRON are ca rezultat o scădere rapidă a nivelului de cortizol circulant și potențial la hipocortizolism/hipoadrenalism. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați și instruiți cu privire la simptomele și semnele asociate cu hipocortizolismul (de exemplu, slăbiciune, oboseală, pierderea poftei de mâncare, greață, vărsături, hipotensiune arterială, hiperkaliemie, hiponatremie, hipoglicemie). În caz de hipocortizolism documentat, poate fi necesară o terapie de substituție temporară cu un steroid exogen (glucocorticoid) și/sau reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu METOPIRON.
Metode de testare
Un test fiabil de non-reactivitate încrucișată cu precursori de steroizi precum de ex. imunoanaliză specifică sau spectrometrie de masă cromatografică lichidă (LC-MS/MS) pentru măsurarea nivelului plasmatic/seric și de cortizol urinar pentru a permite ajustări precise ale dozei de metirapon.
Pacienți cu sindrom ectopic Cushing
Pacienții cu sindrom ectopic Cushing prezintă riscul de a dezvolta infecții oportuniste, cum ar fi METOPIRON în timpul tratamentului. pneumonie cauzată de Pneumocystis jirovecii. Tratamentul profilactic adecvat trebuie luat în considerare pentru această populație.
Hipertensiune
Tratamentul pe termen lung cu METOPIRON poate duce la hipertensiune arterială din cauza secreției excesive de deoxicorticosteron.
Alăptarea
Nu există informații suficiente despre excreția metiraponei în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu METOPIRON (vezi pct. 4.6).
Excipienți
Excipienții prezenți: parahidroxibenzoat de etil - sodiu și parahidroxibenzoat de sodiu propil sodiu pot provoca reacții alergice, care pot apărea în timp.
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe capsulă, adică cantități esențial neglijabile de sodiu.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Potențialul de interacțiune al metiraponei este parțial necunoscut și, prin urmare, trebuie să se acorde prudență la inițierea și întreruperea tratamentului cu alte medicamente. Dacă se observă modificări ale efectului și/sau profilului de siguranță al metiraponei sau al medicației concomitente, trebuie luate măsuri adecvate.
Interacțiuni observate
Când este utilizat în diagnosticare: Anticonvulsivantele (de exemplu fenitoină, barbiturice), antidepresive și neuroleptice (de exemplu amitriptilină, clorpromazină, alprazolam), hormoni care afectează axa hipotalamo-hipofizară, corticosteroizi, medicamente tiroidiene și ciproheptadină pot afecta rezultatele testelor METOPOM.
Dacă aceste medicamente nu pot fi întrerupte, reevaluați necesitatea testului METOPIRON.
Interacțiuni așteptate
METOPIRONE poate potența toxicitatea paracetamolului (acetaminofen) la om.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Nu există sau există date limitate privind utilizarea metyraponei la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). METOPIRONE nu este recomandat în timpul sarcinii ca test de diagnostic sau pentru tratamentul sindromului Cushing endogen, cu excepția cazului în care este absolut necesar (caz în care tensiunea arterială trebuie monitorizată și hipertensiunea arterială tratată în mod adecvat) sau la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează contracepție.
Nu există informații suficiente despre excreția metiraponei în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu METOPIRON (vezi pct. 4.4).
Fertilitate
Efectul metiraponei asupra fertilității umane nu a fost evaluat în studiile clinice. S-a demonstrat că metirona provoacă efecte adverse asupra spermatogenozei și dezvoltării foliculului ovarian la animale, dar nu au fost efectuate studii formale de fertilitate (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
METOPIRONE are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Deoarece METOPIRONE poate provoca amețeli și sedare, pacienții nu ar trebui să conducă vehicule sau să folosească utilaje până când aceste efecte nu vor fi rezolvate.
4.8 Reacții adverse
Datele de siguranță se bazează pe rapoarte spontane și literatura publicată. Reacțiile adverse la medicament (Tabelul 1) sunt enumerate în funcție de clasa de sisteme de organe și terminologia preferențială MedDRA utilizând următoarea regulă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100, o C.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Flacon HDPE (polietilenă de înaltă densitate) cu capac cu șurub de siguranță care conține 50 de capsule.