Text aprobat la decizia de transfer, ev. Nr.: 2019/04293-TR, 2019/04294-TR, 2019/04295-TR, 2019/04297-TR, 2019/04299-TR, 2019/04300-TR 2017/03051-ZME
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Procodilol 6,25 mg/5 mg
Procodilol 6,25 mg/7,5 mg
Procodilol 12,5 mg/5 mg
Procodilol 12,5 mg/7,5 mg
Procodilol 25 mg/5 mg
Procodilol 25 mg/7,5 mg
comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține 6,25 mg carvedilol și 5 mg ivabradină (echivalent cu 5,390 mg clorhidrat de ivabradină).
Fiecare comprimat filmat conține 6,25 mg carvedilol și 7,5 mg ivabradină (echivalent cu 8,085 mg clorhidrat de ivabradină).
Fiecare comprimat filmat conține 12,5 mg carvedilol și 5 mg ivabradină (echivalent cu 5,390 mg clorhidrat de ivabradină).
Fiecare comprimat filmat conține 12,5 mg carvedilol și 7,5 mg ivabradină (echivalent cu 8,085 mg clorhidrat de ivabradină).
Fiecare comprimat filmat conține 25 mg carvedilol și 5 mg ivabradină (echivalent cu 5,390 mg clorhidrat de ivabradină).
Fiecare comprimat filmat conține 25 mg carvedilol și 7,5 mg ivabradină (echivalent cu 8,085 mg clorhidrat de ivabradină).
Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat (68,055 mg în Procodilol 6,25/5 mg, 65,360 mg în Procodilol 6,25/7,5 mg, 78,710 mg în Procodilol 12,5/5 mg, 76,015 mg în Procodilol 12,5/7,5 mg, 85,530 mg în Procodilol 25/5 mg și 82,835 mg în Procodilol 25/7,5 mg).
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimat filmat hexagonal alb (6,25/5 mg) (cea mai lungă diagonală 7,3 mm) marcat CI2 pe o parte și pe cealaltă.
Comprimat filmat hexagonal galben (6,25/7,5 mg) (cea mai lungă diagonală 7,3 mm) marcat CI3 pe o parte și pe cealaltă.
Comprimat filmat oval alb (12,5/5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm) marcat CI4 pe o parte și pe cealaltă
Comprimat filmat oval galben (12,5/7,5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm) marcat CI5 pe o parte și cealaltă pe cealaltă.
Comprimat octogonal alb filmat (25/5 mg) (diametru 7,8 mm) marcat CI6 pe o parte și pe cealaltă.
Comprimat octogonal galben filmat (25/7,5 mg) (diametru 7,8 mm) marcat CI7 pe o parte și pe cealaltă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Procodilolul este indicat ca terapie de substituție la pacienții adulți cu ritm sinusal normal care sunt deja controlați cu ivabradină și carvedilol administrat concomitent în aceleași doze la:
- tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la pacienții cu boli coronariene
- tratamentul insuficienței cardiace cronice (NYHA clasa II-IV) cu disfuncție sistolică.
4.2 Doze și mod de administrare
Doza recomandată de Procodilol este de un comprimat de două ori pe zi, administrată dimineața și seara.
Procodilol trebuie utilizat numai la pacienții controlați cu doze stabile ale componentelor individuale administrate concomitent, cu carvedilol și ivabradină la doza optimă.
Combinația cu doză fixă nu este adecvată pentru tratamentul inițial.
Dacă este necesară o ajustare a dozei, aceasta trebuie ajustată cu componentele individuale, carvedilol și ivabradină, pentru a asigura ajustarea optimă a dozei ambelor medicamente. Se recomandă ca decizia de titrare a medicamentelor să fie luată cu disponibilitatea frecvenței cardiace secvențiale, ECG sau monitorizarea ambulatorie 24 de ore.
Dacă frecvența cardiacă în repaus scade sub 50 de bătăi pe minut în timpul tratamentului sau pacientul prezintă simptome asociate cu bradicardie, cum ar fi amețeli, oboseală sau hipotensiune, titrarea trebuie efectuată cu componentele individuale carvedilol și ivabradină pentru a se asigura că pacientul este menținut pe doză optimă de carvedilol și ivabradină. Ritmul cardiac trebuie monitorizat după reducerea dozei (vezi pct. 4.4).
Tratamentul trebuie oprit dacă ritmul cardiac rămâne sub 50 de bătăi pe minut sau dacă simptomele bradicardiei persistă în ciuda reducerii dozei.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală și clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min (vezi pct. 5.2) și dacă MOT este> 100 mmHg.
Nu există date disponibile la pacienții cu clearance-ul creatininei sub 15 ml/min. Procodilolul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu clearance-ul creatininei sub 15 ml/min.
Monitorizarea funcției renale este recomandată la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică cu un MOT ± 100 mmHg.
Insuficiență hepatică
Poate fi necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.
Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Procodilolul este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3 și 5.2).
Procodilolul trebuie utilizat cu precauție la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).
Siguranța și eficacitatea Procodilol la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date privind administrarea Procodilol. Datele pentru ivabradină sunt furnizate în secțiunea 5.1.
Pentru uz interior.
Comprimatele de Procodilol se administrează de două ori pe zi cu alimente (vezi pct. 5.2).
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanțele active sau la orice alt beta-blocant sau la oricare dintre excipienții enumerați la punctul 6.1;
- Insuficiență hepatică severă;
- Insuficiență cardiacă acută sau instabilă/decompensată;
- Angina pectorală instabilă;
- Angina Prinzmetal;
- Blocada AV II. sau III. grad;
- Sindromul sinusului bolnav (inclusiv blocul sinoatrial);
- Bradicardie simptomatică sau severă (40%) prin adăugarea unui tratament de urmărire la terapia standard optimă. A fost utilizat un regim terapeutic cu o doză mai mare decât doza aprobată (doza inițială 7,5 mg de două ori pe zi (5 mg de două ori pe zi dacă vârsta ≥ 75 ani) și titrarea de până la 10 mg de două ori pe zi). Principalul criteriu de eficacitate a fost mortalitatea cardiovasculară sau infarctul miocardic non-fatal. Studiul nu a arătat o diferență în valoarea obiectivului compozit primar (PCE) în grupul cu ivabradină comparativ cu grupul placebo (risc relativ de ivabradină/placebo 1,08, p = 0,197). Bradicardia a fost raportată la 17,9% dintre pacienții din grupul cu ivabradină (2,1% în grupul placebo). 7,1% dintre pacienți au primit verapamil, diltiazem sau inhibitori puternici ai CYP 3A4 în timpul studiului.
O mică creștere semnificativă statistic a ECP a fost observată la un subset predefinit de pacienți cu angină pectorală CCS clasa II sau mai mare la momentul inițial (n = 12.049) (incidență anuală 3.4% față de 2.9%, risc relativ de ivabradină/placebo 1.18, p = 0,018), dar nu în subgrupul populației totale cu angină clasă CCS ≥ I (n = 14,286) (risc relativ de ivabradină/placebo 1,11, p = 0,110).
Doza utilizată în studiu a fost mai mare decât doza aprobată, dar acest lucru nu explică pe deplin aceste rezultate.
SHIFT (studiu de rezultat) a fost un mare studiu multicentric, internațional, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo la 6.505 pacienți adulți cu insuficiență cardiacă cronică stabilă (timp de ≥ 4 săptămâni), NYHA clasa II-IV, cu ejecție ventriculară stângă redusă (LVEF ≤ 35%) și o frecvență cardiacă în repaus ≥ 70 bătăi pe minut.
Pacienții au primit tratament standard, incluzând beta-blocante (89%), inhibitori ai ECA și/sau antagoniști ai angiotensinei II (91%), diuretice (83%) și antagoniști ai aldosteronului (60%). În grupul cu ivabradină, 67% dintre pacienți au fost tratați cu 7,5 mg de două ori pe zi. Urmărirea medie a fost de 22,9 luni. Tratamentul cu ivabradină a fost asociat cu o reducere medie a frecvenței cardiace de 15 bătăi pe minut față de valoarea inițială de 80 de bătăi pe minut. Diferența de frecvență cardiacă între grupurile cu ivabradină și placebo a fost de 10,8 bătăi pe minut după 28 de zile, 9,1 bătăi pe minut după 12 luni și 8,3 bătăi pe minut după 24 de luni.
Studiul a demonstrat o reducere semnificativă din punct de vedere clinic și statistic a riscului relativ de 18% în obiectivul compozit primar al mortalității cardiovasculare și spitalizării din cauza agravării insuficienței cardiace (raport de risc: 0,82, IC 95% [0,75; 0,90] - p 10 mg/ml ). Ivabradina este enantiomerul S fără bioconversie in vivo dovedită. Derivatul N-demetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind metabolitul activ major la om.
Absorbție și biodisponibilitate
Ivabradina este absorbită rapid și aproape complet după administrarea orală în stare de repaus alimentar, nivelurile plasmatice maxime aparând la aproximativ 1 oră. Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului „prima trecere” în intestin și ficat.
Cu alimente, absorbția a fost întârziată cu aproximativ 1 oră, iar expunerea la plasmă a crescut cu 20-30%. Se recomandă administrarea comprimatelor cu alimente pentru a reduce variabilitatea intra-individuală a expunerii (vezi pct. 4.2).
Distribuție
Ivabradina este legată de aproximativ 70% de proteinele plasmatice, iar volumul de distribuție este la starea de echilibru la pacienții de aproape 100 l. Concentrația plasmatică maximă după administrarea pe termen lung la doza recomandată de 5 mg de două ori pe zi este de 22 ng/ml (CV = 29%). Concentrațiile plasmatice medii la starea de echilibru sunt de 10 ng/ml (CV = 38%).
Biotransformare
Ivabradina este metabolizată extensiv în ficat și intestin exclusiv prin oxidare prin citocromul P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ major este derivatul N-demetilat (S 18982) cu o expunere de aproximativ 40% comparativ cu compusul părinte. Metabolizarea acestui metabolit activ implică și CYP3A4. Ivabradina are o afinitate scăzută pentru CYP3A4, nu prezintă inducție sau inhibiție relevantă clinic a CYP3A4 și, prin urmare, este puțin probabil să modifice metabolismul sau concentrațiile plasmatice ale substraturilor CYP3A4. În schimb, inhibitori și inductori puternici pot afecta semnificativ concentrațiile plasmatice de ivabradină (vezi pct. 4.5).
Eliminare
Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătățire plasmatică majoră de 2 ore (ASC 70-75%) și un timp de înjumătățire efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ 400 ml/min, iar clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreția metaboliților are loc într-o măsură similară în fecale și urină. Aproximativ 4% din doza orală este excretată nemodificată în urină.
Cinetica ivabradinei este liniară după o doză orală în intervalul 0,5 - 24 mg.
Grupuri speciale de pacienți
- Pacienți vârstnici: nu s-au observat diferențe farmacocinetice (ASC și Cmax) între pacienții vârstnici (≥ 65 ani) sau foarte vârstnici (≥ 75 ani) și populația generală (vezi pct. 4.2).
- Insuficiență renală: efectul insuficienței renale (clearance-ul creatininei de 15 până la 60 ml/min) asupra farmacocineticii ivabradinei este minim datorită proporției reduse de clearance renal (aproximativ 20%) asupra eliminării totale atât a ivabradinei, cât și a principalului său metabolit S 18982 (vezi secțiunea 4.2).
- Insuficiență hepatică: la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (scor Child-Pugh până la 7), ASC ale ivabradinei nelegate și ale metabolitului activ major au fost cu aproximativ 20% mai mari decât la subiecții cu funcție hepatică normală. Nu există date suficiente pentru a trage concluzii la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Nu există date disponibile la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 4.3).
- Populație pediatrică: Profilul farmacocinetic al ivabradinei la copii și adolescenți cu insuficiență cardiacă cronică cu vârsta cuprinsă între 6 luni și mai puțin de 18 ani este similar cu cel descris la adulți atunci când se aplică un program de titrare bazat pe vârstă și greutate corporală.
Raport farmacocinetic/farmacodinamic (FK/FD)
Analiza raportului FK/FD a arătat că ritmul cardiac a scăzut aproape liniar odată cu creșterea concentrațiilor plasmatice de ivabradină și S 18982 pentru doze de până la 15-20 mg de două ori pe zi. La doze mai mari, reducerea ritmului cardiac nu mai este proporțională cu concentrațiile plasmatice de ivabradină și tinde să ajungă la un platou. Expunerile mari la ivabradină care pot apărea atunci când ivabradina este administrată în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 pot duce la o reducere excesivă a frecvenței cardiace, deși acest risc este mai mic pentru inhibitorii CYP3A4 moderați (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5). Raportul FK/FD al ivabradinei la copii și adolescenți cu insuficiență cardiacă cronică cu vârsta cuprinsă între 6 luni și mai puțin de 18 ani este similar cu raportul FK/FD descris la adulți.
5.3 Date preclinice de siguranță
Nu s-au efectuat studii preclinice cu Procodilol.
Carvedilol:
Studiile preclinice de siguranță, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și carcinogenitatea nu au evidențiat niciun risc special pentru om. La doze mari, în studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere au fost observate afectarea fertilității, embriotoxicitatea (creșterea mortalității după transplant embrionar, scăderea greutății corpului fetal și întârzierea dezvoltării scheletului) și creșterea mortalității neonatale în decurs de o săptămână după naștere.
Ivabradină:
Datele preclinice nu au evidențiat niciun risc special pentru oameni pe baza studiilor convenționale de siguranță farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate și potențial cancerigen. Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere nu au evidențiat niciun efect al ivabradinei asupra fertilității masculine și feminine la șobolani. Când animalele însărcinate au fost tratate în timpul organogenezei la expuneri apropiate de dozele terapeutice, a existat o incidență mai mare a fetușilor cu defecte cardiace la șobolani și un număr scăzut de fetuși cu electrodactilie la iepuri.
Modificări reversibile ale funcției retiniene au fost observate la câinii cărora li s-a administrat ivabradină (doze de 2, 7 sau 24 mg/kg/zi) timp de un an, dar nu au fost asociate cu nicio insuficiență vizuală. Aceste date sunt în concordanță cu efectul farmacologic al ivabradinei în ceea ce privește interacțiunea sa cu curenții Ih retinieni activați cu hiperpolarizare, care sunt foarte asemănători cu curenții nodului sinusal If.
Alte studii pe termen lung cu doze repetate și carcinogenitate nu au evidențiat modificări relevante din punct de vedere clinic.
6. DATE FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
amidon pregelatinizat (porumb)
celuloză microcristalină (E460)
croscarmeloză, sare de sodiu (E468)
silice coloidală anhidră (E551)
stearat de magneziu (E470b)
stearat de magneziu (E470b)
dioxid de titan (E171)
oxid de fier galben (E172) (pentru concentrații de 6,25/7,5 mg, 12,5/7,5 mg și 25/7,5 mg)
macrogol 6000 (E1521)
6.2 Incompatibilități
6.3 Perioada de valabilitate
6.4 Precauții speciale pentru depozitare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blister din PVC/PVDC/aluminiu ambalat în cutii de hârtie.
Pachete calendaristice care conțin 14, 28, 56, 98 sau 112 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.