ziagen

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL

Ziagen 300 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține 300 mg de abacavir (sub formă de sulfat). Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate

Comprimatele marcate sunt galbene, biconvexe, alungite și marcate cu „GX 623” pe ambele fețe.

Tableta poate fi împărțită în jumătăți egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Ziagen este indicat în terapia combinată antiretrovirală pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV) la adulți, adolescenți și copii (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Beneficiul Ziagen este evidențiat în principal de rezultatele studiilor efectuate cu o schemă de dozare de două ori pe zi la pacienți adulți naivi antiretrovirali în tratament combinat (vezi pct. 5.1).

Toți pacienții infectați cu HIV, indiferent de originea rasială, trebuie testați pentru alela HLA-B * 5701 înainte de inițierea terapiei cu abacavir (vezi pct. 4.4). Abacavir nu trebuie utilizat la pacienții cu alelă HLA-B * 5701 confirmată.

4.2 Doze și mod de administrare

Ziagen trebuie prescris de către medici cu experiență în gestionarea infecției cu HIV. Ziagen poate fi luat cu sau fără alimente.

Pentru a asigura administrarea dozei complete, cel mai bine este să înghițiți comprimatele fără a fi zdrobite.

Ziagen este, de asemenea, disponibil ca soluție orală pentru utilizare la copii cu vârsta peste trei luni și cu o greutate mai mică de 14 kg și la pacienții pentru care formularea de tabletă nu este adecvată.

Pacienții care nu pot înghiți comprimatele pot zdrobi comprimatul (tabletele) și îl pot adăuga la o cantitate mică de alimente sau lichide semisolide pentru a fi consumate imediat (vezi pct. 5.2).

Adulți, adolescenți și copii (cântărind cel puțin 25 kg):

Doza recomandată de Ziagen este de 600 mg pe zi. Această doză poate fi administrată fie ca 300 mg (un comprimat) de două ori pe zi, fie ca 600 mg (două comprimate) o dată pe zi (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Copii (cu o greutate mai mică de 25 kg):

Pentru comprimatele Ziagen, se recomandă dozarea pe grupe de greutate corporală.

Copiii cu greutatea ≥ 20 kg până la 100.000 de copii/ml) necesită o atenție specială la alegerea terapiei triple cu abacavir, lamivudină și zidovudină (vezi pct. 5.1).

Au fost raportate rate ridicate de insuficiență virologică și debut precoce de rezistență atunci când abacavir a fost combinat cu fumarat de tenofovir disoproxil și lamivudină într-un regim de dozare o dată pe zi.

Siguranța și eficacitatea Ziagen nu au fost stabilite la pacienții cu tulburări hepatice semnificative. Ziagen nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Pacienții cu disfuncție hepatică preexistentă, inclusiv hepatita cronică activă, au o frecvență crescută a anomaliilor funcției hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate și trebuie monitorizați în conformitate cu practica standard. Dacă există dovezi ale agravării bolii hepatice la astfel de pacienți, trebuie luată în considerare întreruperea sau întreruperea tratamentului.

Pacienți infectați cronic concomitent cu virusul hepatitei B sau C.

Pacienții cu hepatită cronică B sau C și tratați cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de reacții adverse hepatice severe și potențial letale. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultați și informațiile relevante despre produs pentru aceste medicamente.

Se recomandă prudență la administrarea concomitentă de abacavir și ribavirină (vezi pct. 4.5).

Ziagen nu trebuie utilizat la pacienții cu boală renală în stadiu final. (vezi secțiunea 5.2).

Sindromul de reactivare imună

În HIV-Pacienții infectați cu imunodeficiență severă pot prezenta un răspuns inflamator la agenți patogeni oportunisti asimptomatici sau reziduali la momentul terapiei antiretrovirale combinate (TARC) și pot provoca afecțiuni clinice severe sau agravarea simptomelor. Astfel de reacții sunt observate în primele câteva săptămâni sau luni de la inițierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecțiile micobacteriene generalizate și/sau focale și pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și, dacă este necesar, trebuie instituit tratamentul.

Tulburări autoimune (cum ar fi boala Graves) au fost, de asemenea, raportate în contextul reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este mai variabil și aceste evenimente adverse pot apărea la multe luni după inițierea tratamentului.

Deși etiologia este considerată multifactorială (inclusiv utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală mai mare), au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere pe termen lung la TARC. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite sfatul medicului dacă prezintă dureri articulare, rigiditate articulară sau dificultăți de mișcare.

Infecțiile oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV pot continua să apară la pacienții tratați cu Ziagen sau cu alte terapii antiretrovirale. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub supravegherea medicală atentă a unui medic cu experiență în tratamentul acestor boli legate de HIV.

Deși suprimarea virală eficientă realizată cu terapia antiretrovirală s-a dovedit că reduce semnificativ riscul transmiterii HIV prin actul sexual, nu poate fi exclus un risc rezidual. Trebuie luate măsuri pentru a preveni transmiterea HIV în conformitate cu recomandările naționale.

Studiile observaționale au arătat o asociere între infarctul miocardic și utilizarea abacavirului. Studiile au inclus în principal pacienți după un tratament antiretroviral anterior. Datele din studiile clinice au arătat un număr limitat de cazuri de infarct miocardic și nu au putut exclude o creștere mică a riscului. În general, datele disponibile din grupurile de pacienți observate și din studiile randomizate arată unele inconsecvențe și, prin urmare, o relație de cauzalitate între tratamentul cu abacavir și riscul de infarct miocardic nu poate fi confirmată sau infirmată. Până în prezent, nu a fost identificat niciun mecanism biologic care să explice posibila creștere a riscului. La prescrierea Ziagen, trebuie luate măsuri pentru a minimiza toți factorii de risc modificabili (de exemplu fumatul, hipertensiunea și hiperlipidemia).

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Conform rezultatelor experimentelor in vitro și ale căilor metabolice majore cunoscute ale abacavirului, abacavirul are un potențial redus de interacțiuni medicamentoase mediate de citocromul P450. Citocromul P450 nu joacă un rol major în metabolismul abacavirului, iar abacavirul nu inhibă metabolismul mediat de P450 3A4. Abacavir s-a demonstrat, de asemenea, in vitro că nu inhibă izoenzimele CYP3A4, CYP2C9 sau CYP2D6 la concentrații relevante clinic. Inducerea metabolismului hepatic nu a fost observată în studiile clinice. Având în vedere aceste fapte, potențialul de interacțiuni medicamentoase cu inhibitori antiretrovirali de protează (IP) și alte medicamente metabolizate de enzimele majore ale citocromului P450 este scăzut. Studiile clinice au demonstrat că nu există interacțiuni semnificative clinic între abacavir, zidovudină și lamivudină.

Inductori puternici ai enzimelor precum de ex. Rifampicina, fenobarbitalul și fenitoina pot reduce ușor concentrațiile plasmatice de abacavir prin acțiunea lor asupra UDP-glucuroniltransferazelor.

Etanol: metabolismul abacavirului este modificat în prezența etanolului, ducând la o creștere a ASC a abacavirului cu aproximativ 41%. Aceste constatări nu sunt considerate semnificative clinic. Abacavirul nu are niciun efect asupra metabolismului etanolului.

Metadonă: Într-un studiu farmacocinetic, administrarea concomitentă de 600 mg abacavir de două ori pe zi cu metadonă a dus la o scădere cu 35% a Cmax a abacavirului și la o creștere de 1 oră a abacavir tm, dar ASC nu s-a modificat. Modificările farmacocinetice ale abacavirului nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. În acest studiu, abacavirul a crescut clearance-ul sistemic mediu al metadonei cu 22%. Prin urmare, nu poate fi exclusă inducerea enzimelor care metabolizează medicamentele. Pacienții tratați cu metadonă și abacavir trebuie monitorizați pentru simptome de sevraj care sugerează o administrare subdozală, deoarece poate fi necesară re-titrarea ocazională a dozei de metadonă.

Retinoizi: Compușii retinoizi sunt eliminați de alcool dehidrogenază. Interacțiunile cu abacavir sunt posibile, dar nu au fost studiate.

Ribavirină: Deoarece abacavirul și ribavirina împărtășesc aceleași căi de fosforilare, se anticipează că poate exista o interacțiune intracelulară între aceste medicamente, care poate duce la scăderea producției de metaboliți intracelulari fosforilați de ribavirină și poate avea ca rezultat o șansă mai mică de răspuns virologic susținut.) a virusului hepatitei C (VHC) la pacienții co-infectați cu VHC tratați cu interferon pegilat plus ribavirină. În literatura de specialitate au fost raportate rezultate clinice contradictorii privind administrarea concomitentă de abacavir și ribavirină. Unele date sugerează că pacienții co-infectați cu HIV și VHC care primesc terapie antiretrovirală care conține abacavir pot prezenta riscul unui răspuns mai scăzut la terapia cu interferon pegilat/ribavirină. La administrarea concomitentă a celor două medicamente trebuie făcută precauție.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Datele la animale, precum și experiența clinică la femeile gravide ar trebui luate în general în considerare atunci când se decide utilizarea de agenți antiretrovirali pentru tratamentul infecției cu HIV la femeile gravide și ulterior pentru a reduce riscul transmiterii verticale a HIV la nou-născut.

Studiile la animale au arătat toxicitate asupra embrionilor și făturilor în curs de dezvoltare la șobolani, dar nu la iepuri (vezi pct. 5.3). Abacavir s-a dovedit a fi cancerigen la modelele animale (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște relevanța clinică a acestor date pentru oameni. Sa demonstrat că abacavirul și/sau metaboliții săi traversează placenta.

Datele de la peste 800 de sarcini întrerupte în primul trimestru și mai mult de 1.000 de sarcini întrerupte în al doilea și al treilea trimestru la femeile gravide nu indică malformații și toxicitate fetală/neonatală a abacavirului. Pe baza acestor date, riscul de malformații la om este puțin probabil.

In vitro și in vivo, s-a demonstrat că analogii nucleozidici și nucleotidici cauzează grade diferite de leziuni mitocondriale. S-a raportat o disfuncție mitocondrială la sugarii HIV-negativi expuși la analogul nucleozidic în utero și/sau postnatal (vezi pct. 4.4).

Abacavir și metaboliții săi sunt excretați în laptele șobolanilor femele. Abacavirul este, de asemenea, excretat în laptele uman. Nu există date privind siguranța abacavirului la copii cu vârsta sub 3 luni. Se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-și alăpteze sugarii pentru a evita transmiterea HIV.

Studiile la animale au arătat că abacavirul nu are niciun efect asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Pentru multe dintre reacțiile adverse raportate, nu este clar dacă acestea sunt legate de Ziagen, de o gamă largă de medicamente utilizate pentru tratarea infecției cu HIV sau dacă acestea se datorează unui proces de boală de bază.

Multe dintre reacțiile adverse enumerate mai jos apar frecvent (greață, vărsături, diaree, febră, letargie, erupții cutanate) la pacienții cu hipersensibilitate la abacavir. Prin urmare, prezența acestei hipersensibilități trebuie evaluată cu atenție la pacienții cu oricare dintre aceste simptome (vezi pct. 4.4).

În cazurile în care hipersensibilitatea la abacavir nu a putut fi exclusă, eritemul multiform, sindromul Stevens-Johnson sau necroliza epidermică toxică au fost raportate foarte rar. În astfel de cazuri, tratamentul cu medicamente care conțin abacavir trebuie întrerupt definitiv.

Multe dintre efectele secundare nu au limitat tratamentul. Pentru clasificarea lor s-a folosit următoarea regulă: foarte frecvente (> 1/10), comune (> 1/100 la 1/1.000 la 1/10.000 la 100.000 de exemplare/ml); în analiza ITT, 46% dintre pacienții alocați combinației care conțin abacavir comparativ cu 55% dintre pacienții care au fost asociați combinației care conțin indinavir; în analiza AT, 84% dintre pacienții tratați cu abacavir versus 93% dintre pacienții tratați cu indinavir).

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, controlat (CNA30024), 654 pacienți infectați cu HIV fără antiretrovirali au fost randomizați pentru a primi fie 300 mg abacavir de două ori pe zi, fie zidovudină 300 mg de două ori pe zi, ambele în asociere cu lamivudină 150 mg de două ori pe zi și efavirenz . mg o dată pe zi. Durata tratamentului dublu-orb a fost de cel puțin 48 de săptămâni. În populația pentru analiza tuturor subiecților randomizați (ITT), 70% dintre pacienții din grupul cu abacavir comparativ cu 69% din grupul cu zidovudină au obținut un răspuns virologic la ARN-ul plasmatic HIV-1 ≤ 50 copii/ml până la săptămâna 48 (estimare punctuală pentru tratament diferență: 0, 8, IC 95% -6,3, 7,9). În analiza subiecților cu adevărat tratați (AT), diferența dintre cele două grupuri de tratament a fost mai pronunțată (88% dintre pacienții din grupul cu abacavir comparativ cu 95% dintre pacienții din grupul cu zidovudină (estimare punctuală pentru diferența de tratament: -6,8, 95 % CI -11,8 Cu toate acestea, ambele analize au fost compatibile cu concluzia că nu a existat nici o eficacitate între cele două grupuri de tratament.

ACTG5095 a fost un studiu randomizat (1: 1: 1), dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 1147 adulți infectați cu HIV naivi antiretrovirali, comparând 3 regimuri: zidovudină (ZDV), lamivudină (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV).) versus ZDV/3TC/EFV versus ZDV/3TC/ABC. După o monitorizare mediană de 32 de săptămâni, tripla terapie cu trei nucleozide ZDV/3TC/ABC s-a dovedit a fi virologic mai puțin eficientă decât celelalte două grupuri, indiferent de încărcătura virală inițială (100.000 de copii/ml), cu 26% eșec virologic ( ARN HIV> 200 copii/ml) a fost detectat în grupul ZDV/3TC/ABC, 16% în grupul ZDV/3TC/EFV și 13% în grupul cu 4 medicamente. În săptămâna 48, proporția subiecților cu ARN HIV a fost de 200 de copii/ml)