fost raportate

Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2017/04649-Z1B

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL

Zypsilane 20 mg capsule

Zypsilane 40 mg capsule

Zypsilane 60 mg capsule

Zypsilane 80 mg capsule

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Zypsilane 20 mg capsule

Fiecare capsulă conține 20 mg ziprasidonă, sub formă de sulfat de hidrogen ziprasidoniu.

Zypsilane 40 mg capsule

Fiecare capsulă conține 40 mg ziprasidonă, sub formă de sulfat de hidrogen ziprasidoniu.

Zypsilane 60 mg capsule

Fiecare capsulă conține 60 mg ziprasidonă, sub formă de sulfat de hidrogen ziprasidoniu.

Zypsilane 80 mg capsule

Fiecare capsulă conține 80 mg ziprasidonă, sub formă de sulfat de hidrogen ziprasidoniu.

Excipient cu efect cunoscut:

Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capacul capsulei este verde pastel, corpul capsulei este alb. Capsulele conțin o pulbere roz deschis până la maro.

Capacul capsulei este verde închis, corpul capsulei este verde pastel. Capsulele conțin o pulbere roz deschis până la maro.

Capacul capsulei este verde închis, corpul capsulei este alb. Capsulele conțin o pulbere roz deschis până la maro.

Capacul capsulei este verde pastel, corpul capsulei este alb. Capsulele conțin o pulbere roz deschis până la maro.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Ziprasidona este indicată pentru tratamentul schizofreniei la adulți.

Ziprasidona este indicată pentru tratamentul evenimentelor maniacale sau mixte ale tulburării bipolare moderate la adulți, copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani (prevenirea tulburării bipolare nu a fost stabilită, vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Pentru tratamentul acut al schizofreniei și maniei bipolare, doza recomandată este de 40 mg de două ori pe zi cu alimente. Doza zilnică poate fi apoi ajustată în funcție de starea clinică individuală până la o doză maximă de 80 mg de două ori pe zi. Dacă este necesar, doza maximă recomandată poate fi atinsă în a treia zi de tratament.

Este deosebit de important să nu se depășească doza maximă, deoarece nu a fost stabilit un profil de siguranță peste 160 mg/zi și ziprasidona a fost asociată cu prelungirea intervalului QT dependent de doză (vezi pct. 4.3 și 4.4).

În tratamentul de întreținere a schizofreniei, pacienții trebuie să primească cea mai mică doză eficientă de ziprasidonă; în multe cazuri este suficientă o doză de 20 mg de două ori pe zi.

O doză inițială mai mică nu este indicată în mod obișnuit, dar trebuie luată în considerare la pacienții cu vârsta peste 65 de ani în care starea lor clinică o impune.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Trebuie luate în considerare dozele mai mici la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Doza recomandată pentru tratamentul acut al maniei bipolare la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani) este o doză unică de 20 mg ziprasidonă în prima zi de tratament cu alimente. Ziprasidona trebuie apoi administrată în două doze pe zi cu alimente, iar doza trebuie ajustată timp de 1-2 săptămâni până la atingerea intervalului țintă de 120-160 mg/zi la pacienții cu greutatea ≥ 45 kg sau 40-80 mg/zi la pacienți cântărind 500 ms, atunci se recomandă oprirea tratamentului (vezi pct. 4.3).

Au existat rapoarte rare după punerea pe piață a aritmiilor de torsadă de vârf la pacienții cu factori de risc multipli combinați care primesc ziprasidonă.

Siguranța și eficacitatea ziprasidonei în tratamentul schizofreniei la copii și adolescenți nu au fost evaluate.

Sindromul neuroleptic malign (SMN)

SNM este o complicație rară, dar potențial fatală, care a fost raportată cu antipsihotice, inclusiv ziprasidonă. Tratamentul SMN trebuie să includă întreruperea imediată a tuturor medicamentelor antipsihotice.

Reacții adverse grave ale pielii

Au fost raportate reacții medicamentoase cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) cu ziprasidonă. DRESS implică o combinație de trei sau mai multe dintre următoarele simptome: reacție cutanată (cum ar fi erupții cutanate sau dermatită exfoliativă), eozinofilie, febră, limfadenopatie și una sau mai multe complicații sistemice, cum ar fi hepatită, nefrită, pneumonită, miocardită și pericardită.

Alte efecte secundare grave ale pielii, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, au fost raportate cu ziprasidonă. Efectele secundare grave ale pielii sunt uneori fatale. Dacă apar reacții adverse severe la nivelul pielii, tratamentul cu ziprasidonă trebuie întrerupt.

După tratament pe termen lung, ziprasidona poate provoca diskinezie tardivă și alte sindroame extrapiramidale. Se știe că pacienții cu tulburare bipolară sunt deosebit de sensibili la această categorie de simptome. Acest lucru este mai frecvent cu creșterea duratei tratamentului și creșterea vârstei. Dacă apar semne și simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea ziprasidonei.

Se recomandă prudență la tratarea pacienților cu antecedente de convulsii epileptice.

Insuficiență hepatică

Există o lipsă de experiență de tratament la pacienții cu insuficiență hepatică severă și, prin urmare, ziprasidona trebuie utilizată cu precauție la această populație de pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Medicamente care conțin lactoză

Deoarece capsula conține lactoză ca excipient (vezi pct. 6.1), pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Risc crescut de evenimente cerebrovasculare la un grup de pacienți cu demență

În studiile clinice randomizate controlate cu placebo la pacienți cu demență tratați cu antipsihotice atipice, a existat un risc de aproximativ 3 ori mai mare de evenimente adverse cerebrovasculare. Mecanismul acestui risc crescut este necunoscut. Un risc crescut nu poate fi exclus cu alte medicamente antipsihotice sau grupuri de pacienți. Ziprasidona trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.

Creșterea mortalității la vârstnici cu demență

Datele din două mari studii observaționale au arătat că persoanele în vârstă cu demență tratate cu antipsihotice prezintă un risc crescut de deces, comparativ cu cele care nu sunt tratate. Nu există date suficiente pentru a determina întinderea exactă a riscului, iar cauza riscului crescut este necunoscută.

Ziprasidona nu este indicată pentru tratamentul tulburărilor de comportament legate de demență.

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) cu antipsihotice. Deoarece pacienții tratați cu antipsihotice au dobândit adesea factori de risc pentru TEV, toți factorii de risc pentru TEV trebuie identificați înainte și în timpul tratamentului cu ziprasidonă și trebuie luate măsurile de precauție necesare.

Au fost raportate cazuri de priapism cu utilizarea antipsihoticelor, inclusiv ziprasidona. Această reacție adversă, ca și în cazul altor medicamente psihotrope, nu a fost dependentă de doză și nu a fost legată de durata tratamentului.

Ca și alte medicamente care antagonizează receptorii dopaminei D2, ziprasidona poate crește nivelul prolactinei. Tulburări precum galactoreea, ginecomastia și impotența au fost raportate cu agenții care ameliorează prolactina. Hiperprolactinemia prelungită asociată cu hipogonadismul poate duce la scăderea densității osoase.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice și farmacodinamice între ziprasidonă și alte medicamente care prelungesc intervalul QT. Efectul aditiv al ziprasidonei și al acestor medicamente nu poate fi exclus, prin urmare ziprasidona nu trebuie administrată cu medicamente care prelungesc intervalul QT, cum ar fi antiaritmicele I.A și III. clase, trioxid de arsen, halofantrin, acetat de levometadil, mesoridazină, tioridazină, pimozidă, sparfloxacină, gatifloxacină, moxifloxacină, mesilat de dolazetroniu, mefloquină, sertindol sau cisapridă (vezi pct. 4.3).

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunea ziprasidonei cu alte medicamente la copii.

Droguri SNC/alcool

Datorită efectului SNC primar al ziprasidonei, acesta trebuie utilizat cu precauție în combinație cu alte substanțe cu acțiune centrală și alcool.

Efectul ziprasidonei asupra altor medicamente

Un studiu in vivo cu dextrometorfan nu a arătat nicio inhibare semnificativă a CYP2D6 la concentrații plasmatice cu 50% mai mici decât cele obținute cu ziprasidonă 40 mg de două ori pe zi. Datele in vitro au sugerat că ziprasidona poate inhiba ușor CYP2D6 și CYP3A4. Cu toate acestea, este puțin probabil ca ziprasidona să aibă un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii medicamentelor metabolizate de aceste izoforme ale citocromului P450.

Contraceptive orale - ziprasidona nu a modificat semnificativ farmacocinetica estrogenului (etinilestradiol și substrat CYP3A4) sau a componentelor progesteronului.

Litiu - administrarea concomitentă de ziprasidonă nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii litiului.

Deoarece ziprasidona și litiul au fost asociate cu modificări ale sistemului de conducere cardiacă, combinația lor poate prezenta un risc de interacțiuni farmacodinamice, inclusiv aritmii, dar în studiile clinice controlate, combinația de ziprasidonă și litiu a confirmat un risc clinic crescut în comparație cu litiu singur .

Există date limitate privind tratamentul concomitent cu stabilizatorul stării de spirit carbamazepină.

Interacțiunea farmacocinetică a ziprasidonei cu valproatul este puțin probabilă din cauza absenței căilor metabolice comune pentru ambele medicamente. Într-un studiu efectuat la pacienți, administrarea concomitentă de ziprasidonă și valproat a arătat că concentrațiile medii de valproat erau în intervalul terapeutic comparativ cu valproatul administrat cu placebo.

Efectele altor medicamente asupra ziprasidonei

Ketoconazolul (400 mg/zi), un inhibitor al CYP3A4 care inhibă și p-gp, a crescut concentrațiile serice de ziprasidonă cu 60 ms și a fost observat la 1,6% (128/7941) dintre pacienții tratați cu ziprasidonă la 1,2% (12/975) examen la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Incidența generală a prelungirii QTc peste 500 ms a fost la 3 din 3.266 (0,1%) pacienți tratați cu ziprasidonă și la 1 din 538 (0,2%) pacienți cărora li s-a administrat placebo. Rezultate comparabile au fost observate în studiile clinice privind tulburarea bipolară.

În studiile clinice de tratament de întreținere pe termen lung pentru schizofrenie, nivelurile de prolactină au fost uneori crescute la pacienții tratați cu ziprasidonă, dar au revenit la normal la majoritatea pacienților fără întreruperea tratamentului. În plus, manifestările clinice potențiale (de exemplu, ginecomastia și mărirea sânilor) au fost foarte rare.

Populație pediatrică cu manie bipolară și adolescenți cu schizofrenie

Într-un studiu controlat cu placebo al tulburării bipolare (10-17 ani), cele mai frecvente reacții adverse (raportate cu o frecvență> 10%) au fost sedarea, somnolența, cefaleea, oboseala, greața și amețelile. Într-un studiu controlat cu placebo al schizofreniei (cu vârste cuprinse între 13-17 ani), cele mai frecvente reacții adverse (raportate cu o frecvență> 10%) au fost somnolența și tulburările extrapiramidale. Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la acești pacienți au fost în general similare cu cele la pacienții adulți cu tulburare bipolară sau schizofrenie tratați cu ziprasidonă.

În studiile clinice privind tulburarea bipolară și schizofrenia la copii și adolescenți, ziprasidona a fost asociată cu o prelungire similară a QT dependentă de doză, ușoară până la moderată, ca la populația adultă. Nu au fost raportate crize tonico-clonice și hipotensiune arterială în studiile clinice controlate cu placebo ale tulburării bipolare la copii și adolescenți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată la centrul național de raportare enumerat în anexa V.

4.9 Supradozaj

Experiența cu supradozajul cu ziprasidonă este limitată. Cea mai mare utilizare confirmată a ziprasidonei este de 12.800 mg. În acest caz, au fost raportate simptome extrapiramidale și un interval QTc de 446 ms (fără sechele cardiace). În general, cele mai frecvent raportate simptome după supradozaj sunt simptomele extrapiramidale, somnolența, tremurul și anxietatea.

Posibilitatea amorțirii mintale, convulsii sau distonie a capului și gâtului după un supradozaj prezintă un risc de aspirație cu vărsături induse. Monitorizarea cardiovasculară trebuie începută imediat, inclusiv monitorizarea electrocardiografică continuă pentru a detecta posibile aritmii. Nu există un antidot specific pentru ziprasidonă.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antipsihotici, derivați de indol, codul ATC: N05AE04.

Ziprasidona are o afinitate mare pentru receptorul dopaminei tip 2 (D2) și o afinitate semnificativ mai mare pentru receptorul serotoninei tip 2A (5HT2A). Folosind tomografia cu emisie de pozitroni (PET), blocarea receptorilor a fost mai mare de 80% pentru serotonina de tip 2A și mai mare de 50% pentru D2 de tip 12 ore după o singură doză orală de 40 mg. Ziprasidona interacționează, de asemenea, cu receptorii serotoninei 5HT2C, 5HT1D și 5HT1A, cu o afinitate pentru aceste situri egală sau mai mare decât afinitatea pentru receptorul D2. Ziprasidona are o afinitate moderată pentru transportatorii neuronali serotonină și norepinefrină. Ziprasidona are o afinitate moderată pentru receptorii de histamină H (1) și alfa (1). Ziprasidona prezintă afinitate neglijabilă pentru receptorii M (1) muscarinici.

Ziprasidona s-a dovedit a fi un antagonist la receptorii serotoninei tip 2A (5HT2A), precum și la receptorii dopaminei tip 2 (D2). Se crede că activitatea terapeutică este mediată, cel puțin parțial, de o combinație a celor două efecte antagoniste. Ziprasidona este, de asemenea, un antagonist puternic la receptorii 5HT2C și 5HT1D, un agonist puternic la receptorul 5HT1A și inhibă recaptarea neuronală a norepinefrinei și a serotoninei.

Eficacitate și siguranță clinică

Într-un studiu de 52 de săptămâni, ziprasidona a fost eficientă în menținerea îmbunătățirii clinice în timpul tratamentului continuu la pacienții care au prezentat un răspuns la momentul inițial: nu au existat dovezi clare de răspuns la doză între grupurile tratate cu ziprasidonă. În acest studiu, care a inclus pacienți cu simptome atât pozitive, cât și negative, eficacitatea ziprasidonei a fost observată atât la simptomele pozitive, cât și la cele negative.

Incidența creșterii în greutate, raportată ca eveniment advers în studiile pe termen scurt în tratamentul schizofreniei (4-6 săptămâni), a fost scăzută și identică la pacienții tratați cu ziprasidonă și placebo (ambele 0,4%). În timpul unui studiu controlat placebo de un an, medianele de grup pentru pierderea în greutate variind de la 1 la 3 kg au fost observate la pacienții tratați cu ziprasidonă, comparativ cu o pierdere medie în greutate de 3 kg la pacienții tratați cu placebo.

Într-un studiu comparativ dublu-orb al schizofreniei, s-au măsurat parametrii metabolici, incluzând greutatea și nivelurile insulinei în post, colesterolul total și triacilglicerolii și indicele de rezistență la insulină (IR). Nu s-au observat modificări semnificative inițiale la pacienții cărora li s-a administrat ziprasidonă de la începutul tratamentului („inițială”).

Rezultatele unui studiu amplu de siguranță după înregistrare:

Scopul unui studiu randomizat post-autorizare la 18.239 de pacienți cu schizofrenie peste 1 an a fost de a determina dacă efectul ziprasidonei asupra intervalului QTc a fost asociat cu un risc crescut de mortalitate non-suicidară. Acest studiu, realizat în practica clinică naturală, nu a arătat o diferență în rata globală a mortalității non-suicidare între tratamentul cu ziprasidonă și olanzapină (obiectiv principal). De asemenea, studiul nu a arătat o diferență în obiectivele secundare ale mortalității prin toate cauzele, mortalității prin sinucidere, mortalității subite, dar o incidență nesemnificativă mai mare din punct de vedere numeric a mortalității cardiovasculare a fost observată în grupul tratat cu ziprasidonă. A existat, de asemenea, o incidență mai mare statistic semnificativă a spitalizării din orice motiv în grupul cu ziprasidonă, în principal datorită diferențelor în numărul de spitalizări psihiatrice.

Eficacitatea ziprasidonei în tratamentul tulburării bipolare I la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani) a fost evaluată într-un studiu controlat cu placebo de 4 săptămâni (n = 237) la pacienții internați și ambulatori care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburare bipolară I cu episoade maniacale sau mixte cu sau fără manifestări psihotice și a avut un scor inițial Y - MRS ≥ 17. Acest studiu dublu-orb, controlat cu placebo, a comparat ziprasidona orală cu doză flexibilă (80-160 mg/zi (40-80 mg de două ori pe zi) în 2 doze divizate.la pacienții cu greutatea ≥ 45 kg, 40-80 mg/zi (20-40 mg de două ori pe zi) la pacienții cu greutatea de 70 ml/min) după administrarea orală de 20 mg de două ori pe zi timp de 7 zile. Nu se știe dacă concentrațiile serice ale metaboliților sunt crescute la acești pacienți.

În cazul insuficienței hepatice ușoare până la moderate (Child Pugh A sau B) datorată cirozei, concentrațiile serice după administrarea orală au fost cu 30% mai mari, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost cu aproximativ 2 ore mai mare decât la pacienții normali. Efectul insuficienței hepatice asupra concentrațiilor serice ale metaboliților este necunoscut.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele preclinice de siguranță nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de farmacologie de siguranță, genotoxicitate și potențial cancerigen. Ziprasidona nu a fost teratogenă în studiile de reproducere la șobolani și iepuri. Efectele adverse asupra fertilității și pierderii în greutate la pui au fost observate la doze care au indus toxicitatea maternă la femei, cum ar fi pierderea în greutate. Creșteri ale mortalității perinatale și întârzierea dezvoltării funcționale a descendenților au apărut la concentrațiile plasmatice la femeile mame extrapolate la concentrații similare de doze terapeutice la om.