poligenică

  • obiecte
  • abstract
  • Fundal:
  • metode:
  • rezultatele:
  • concluzie:
  • Principalul
  • Rezultatul
  • Utilitatea PRS pentru stratificarea riscului TGCT
  • Utilitatea PRS pentru screeningul TGCT la nivel de populație
  • Utilitatea PRS pentru screeningul TGCT într-un model „îmbunătățit” la nivel de populație
  • discuţie
  • Istoria schimbărilor

obiecte

  • Genetica cancerului
  • Screeningul populației
  • Cancer testicular
  • O rectificare la acest articol a fost publicată la 26 mai 2016

Acest articol a fost actualizat

abstract

Fundal:

Incidența crescândă a tumorii seminale cu celule germinale (TGCT) în combinație cu baza sa ereditară puternică sugerează că screeningul stratificat pentru detectarea precoce a TGCT poate fi util din punct de vedere clinic. Am modelat eficacitatea unei astfel de abordări de screening personalizate bazate pe profilarea riscului genetic în combinație cu alte instrumente de diagnostic.

metode:

Am comparat numărul de cazuri care ar putea fi detectate în populație în funcție de un număr de modele de screening. Modelul de evaluare a riscului poligenic (PRS) a fost presupus a avea o distribuție log-normală a riscului relativ între cele 19 variante cunoscute în prezent de sensibilitate TGCT. Programul de screening combinat simulat a evaluat, de asemenea, performanța de diagnostic a biopsiei testiculare și a analizei non-invazive a spermei.

rezultatele:

Zona de sub curbă pentru modelul TGCT PRS a fost de 0,72, cu indivizi din 1% superior din PRS având un risc crescut de nouă ori de TGCT comparativ cu populația mediană. Rezultatele simulărilor de screening al populației au atins doar o valoare predictivă maximă pozitivă (PPV) de 60%, evidențiind factorii clinici mai largi care contestă astfel de strategii, nu în ultimul rând natura rară a TGCT. Privind spre îmbunătățiri viitoare, estimările eredității sugerează că rămâne de identificat un număr semnificativ de alți factori de risc genetic pentru TGCT, a căror identificare ar putea îmbunătăți potențial PPV la 80-90%.

concluzie:

Deși modelele de screening personalizate pot oferi o mai bună discriminare TGCT, motivul testării la nivel de populație este în prezent neconvingător. Cu toate acestea, progresele viitoare, cum ar fi generarea mai obișnuită de date la nivel de genom, vor schimba țara. Programele de screening mai direcționate sunt cel mai probabil să aducă beneficii clinice, în special având în vedere problemele semnificative de supraviețuire asociate cu un tratament TGCT de succes.

Principalul

Tabel în dimensiune completă

Carcinomul in situ (CIS), denumit și neoplasie de celule germinale in situ (Ulbright și colab., 2015), este un precursor neinvaziv al TGCT. Observațiile moleculare și clinice sunt în concordanță cu primul proces de transformare oncogenă a unei celule germinale progenitoare în CSI care are loc în timpul dezvoltării fetale (Skakkebaek și colab., 1987; Rajpert-De Meyts, 2006; Kristensen și colab., 2008). Proliferarea ulterioară a celulelor CSI are loc în timpul pubertății, probabil secundar influențelor hormonale (Rajpert-De Meyts și colab., 2003; Horwich și colab., 2006). CSI progresează la TGCT invaziv în decurs de 7 ani în 70% din cazuri și este aproape 100% în cele din urmă progresează (Dieckmann și colab., 2011). Progresia universală a CSI către TGCT invaziv este larg acceptată și este susținută de rate echivalente CIS/TGCT și studii pe termen lung. CSI este detectabil prin biopsie testiculară în două locuri la bărbații post-adolescenți și, prin urmare, oferă un biomarker preinvaziv de încredere pentru TGCT. Recent, CSI s-a dovedit a fi detectabil și prin tehnici imunocitologice bazate pe identificarea markerilor de celule germinale fetale în celulele găsite în probele de spermă (Hoei-Hansen și colab., 2007; Almstrup și colab., 2011).

Genetica TGCT combinată cu CSI care acționează ca un biomarker puternic al TGCT oferă o schemă atractivă din care să proiecteze un program de screening stratificat. Pentru a explora această posibilitate, am evaluat discriminarea predictivă a SNP-urilor cu risc TGCT și am evaluat utilizarea modelelor de screening populației pe mai multe niveluri personalizate genetic pentru TGCT.

Rezultatul

Utilitatea PRS pentru stratificarea riscului TGCT

Figura 1 prezintă curbele ROC pentru modelul PRS împreună cu ROC corespunzătoare tuturor factorilor predispozanți ai TGCT (pentru comparații genetice și de mediu). Curba TGCT PRS ROC arată că indivizii cu cel mai mare risc genetic de 20% și 50% ar fi responsabili pentru 48% și, respectiv, 77% din cazuri, cu valori echivalente pentru toți factorii predispozanți pentru TGCT fiind de 89% și 98%, respectiv. Zona de sub curbă pentru modelul TGCT PRS este de 0,72. Rezultatele modelului PRS arată că bărbații cu cel mai mare risc genetic de 10% au un risc relativ crescut de 4,1 ori de TGCT, în timp ce bărbații din 1% superior au un 9, De 2 ori risc crescut de TGCT comparativ cu populația mediană (Figura 2). ).

Curba ROC pentru factorii predispozanți TGCT.

Imagine la dimensiune completă

Distribuția populației scorurilor de risc relativ TGCT aranjate în funcție de riscul genetic (riscul este relativ la riscul mediu al populației). Linia albastră arată distribuția RR în populație; liniile roșii corespund cu percentilele 1, 10, 50, 90 și 99. Numerele RR în negru reprezintă media (i) celor mai mari 10 și (ii) celei mai mari 1 centil de risc genetic.

Imagine la dimensiune completă

Utilitatea PRS pentru screeningul TGCT la nivel de populație

Figura 3 arată proiectarea și rezultatele scenariilor de screening a populației în două și trei faze, bazate pe un milion de bărbați, dintre care 0,5% ar trebui să aibă CSI și să dezvolte în continuare TGCT invaziv. Conform unui model de screening în două etape, toți indivizii (un milion de bărbați) sunt selectați pentru genotipuri la 19 loci de risc, utilizând modelul PRS pentru a identifica până la 1% din indivizii cu „risc ridicat” (10.000 de bărbați). Acești 10.000 de bărbați ar avea apoi o biopsie testiculară bilaterală pentru a detecta CSI. Această strategie ar duce la identificarea a 449 TGCT (adică 10 000 × 0,5% (risc mediu pe viață) × 9, 2 (risc crescut pentru cel mai mare 1%) × 97,5% (sensibilitate la biopsie) = 449); Biopsiile tampon 9551 ar produce un rezultat negativ. Cele 449 de cazuri identificate de CSI ar fi apoi adecvate pentru intervenții chirurgicale preventive, care, dacă se așteaptă să elimine complet riscul de TGCT, ar preveni 13 decese și chimioterapie la 292 de bărbați. Ecranul general în doi pași va identifica doar 9,0% din TGCT, cu o valoare predictivă pozitivă (PPV) pentru genotiparea în stadiul 1 de doar 4,5%. Cu toate acestea, valoarea predictivă negativă este mare,> 99%, reflectând raritatea TGCT.

Simularea screening-ului bazat pe populație în două și trei etape pentru TGCT (a se vedea materialele și metodele pentru referințe la ipotezele clinice individuale utilizate). Modelul îmbunătățit (extrema dreaptă) reprezintă cel mai bun scenariu teoretic care poate fi atins cu tehnologiile actuale. Parametrii specifici modificați în scenariul îmbunătățit sunt: ​​TGCT RR pentru cel mai mare 1% dintre bărbați a crescut la 19, 2, ceea ce este egal cu riscul absolut pe viață de TGCT 9,6%, testul de material seminal îmbunătățit cu sensibilitate a crescut de la 67 la 80%.

Imagine la dimensiune completă

Am considerat în continuare un model de screening în trei etape (Figura 3), următorul pas al analizei spermei fiind efectuat după screeningul genotipului, dar înainte de biopsia testiculară. Pe baza unei sensibilități publicate de 67% și a unei specificități de 98% (Almstrup și colab., 2011), această etapă suplimentară reduce numărul de biopsii testiculare cu un factor de 20, în timp ce majoritatea cazurilor sunt încă identificate. Conform acestui model revizuit, dintr-un milion de bărbați genotipați, analiza spermatozoizilor a fost efectuată la 10.000 și numărul rezultat de biopsii ar fi de 500. Acest lucru ar duce la identificarea a 293 TGCT, prevenirea a 8 decese și administrarea chimioterapiei în 191 bărbați. Stadiile 1 + 2) cresc la 58,7%, dar proporția cazurilor identificate de populație a scăzut la 5,9%.

Utilitatea PRS pentru screeningul TGCT într-un model „îmbunătățit” la nivel de populație

discuţie

O altă abordare de screening ar putea fi testarea simultană, profilarea riscului genetic și testarea spermei fiind efectuate împreună într-o singură fază. Această abordare ar avea unele probleme, de exemplu datorită specificității ridicate (98%) a determinării materialului seminal, un rezultat pozitiv al acestui test ar depăși orice rezultat al testării genetice. Cu toate acestea, în scenariul de testare a spermei negative, datorită sensibilității scăzute a testului (67%), testarea genetică ar putea fi informativă pentru a determina dacă testul spermei este într-adevăr negativ sau fals negativ. Considerentele privind costurile totale sunt de natură să împiedice testarea spermei în întreaga populație și, având în vedere natura rară a TGCT, este probabil să fie necesară o fază de prioritizare a riscurilor pentru a identifica bărbații cu risc ridicat pentru care testarea spermei/biopsia este rentabilă.

Riscul absolut general scăzut de boală și eficacitatea semnificativă a tratamentului TGCT existent înseamnă că datele actuale nu susțin un caz clar și convingător de programe de screening genetic TGCT bazate pe populație. Cu toate acestea, analiza evoluțiilor viitoare sugerează că poate exista un beneficiu clinic pe termen mai lung. În plus, programele de screening TGCT pot avea beneficii imediate potențiale destinate persoanelor cu risc crescut a priori. Motivația pentru dezvoltarea în continuare a acestor modele de risc pentru TGCT este clară în ceea ce privește reducerea incidenței cancerului invaziv la bărbații tineri, reducerea sarcinii de supraviețuire asociată chimioterapiei și reducerea mortalității în minoritatea cu statut refractar la tratament.