abstract

Nivelurile plasmatice ale grupului de control (NV, n = 16) de la doar 90 de minute după injectarea a 0, 0, 5 sau 2,0 μg/kg hCRF sunt prezentate în stânga, ACTH în partea superioară și cortizol mai jos, cu niveluri plasmatice de subiecți menținuți cu metadonă (MM, n = 8) arătați în dreapta, exprimate ca medie ± SEM.

Imagine la dimensiune completă

Răspunsul la doză la voluntarii normali

Răspunsul grupului de control la hCRF exprimat ca 90 minute ASC de ACTH și cortizol este prezentat în Figura 2. ANOVA ACTH ASC a arătat un efect semnificativ al dozei de hCRF, F (2, 30) = 18, 97, p

factorului

Se arată răspunsul la doză al substanței martor (NV) la hCRF exprimat ca 90 minute ASC de ACTH și cortizol. ANOVA a arătat un efect semnificativ al dozei de hCRF asupra fiecărui hormon. Testele post-hoc Newman-Keuls au arătat că răspunsul ACTH la 0,5 μg/kg hCRF a fost semnificativ mai mare decât doza placebo 0 și răspunsul la doza de 2,0 μg/kg a fost semnificativ mai mare decât doza 0,5 μg/kg. Răspunsul la cortizol a fost diferit: ambele doze au crescut semnificativ cortizolul plasmatic comparativ cu nivelurile la doza 0, placebo, dar răspunsul la 2,0 μg/kg nu a fost semnificativ mai mare decât la 0,5 μg/kg.

Imagine la dimensiune completă

Diferența dintre subiecții cu voluntariat normal și metadonă

ASC ANOVA ACTH, doză de grup × cu măsuri repetate asupra ultimului factor, nu au prezentat niciun efect principal semnificativ al grupului de pacienți, F (1, 22)

Stânga: medie (+ SEM) AUC ACTH de 90 de minute pentru fiecare grup după fiecare doză. Doza de grup ANOVA a arătat un efect semnificativ al dozei și o interacțiune semnificativă a dozei de grup. Comparațiile planificate au arătat că, deși nu a existat nicio diferență între grupurile de pacienți din grupul placebo cu doză 0, grupul cu metadonă (MM) a avut un nivel semnificativ mai mare (* p

Se arată creșterea medie (+ SEM) a ASC a ACTH și a cortizolului față de placebo. ANOVA a creșterii ACTH a arătat un efect principal semnificativ al grupului subiect, doză și o interacțiune semnificativă grup-doză. Comparația planificată la 2,0 μg/kg a arătat că răspunsul grupului cu metadonă (MM) a fost semnificativ mai mare decât cel al grupului de control (NV).

Imagine la dimensiune completă

DISCUŢIE

Primele dovezi că funcția axială HPA este afectată de administrarea de opiacee cu acțiune scurtă la om a fost înregistrată în 1958 de Eisenman, care a constatat că nivelurile urinare de 17-ketosteroizi au fost reduse în timpul ciclurilor cronice de morfină (Eisenman și colab., 1958, 1961, 1996 ). 1969). Studiile ulterioare privind dependența și tratamentul cu heroină au arătat că consumul activ de heroină este asociat cu suprimarea axei HPA, abstinența timpurie cu activarea axei HPA și normalizarea funcției axei HPA cu abstinența pe termen lung a heroinei de la farmacoterapia cu opioide cu acțiune îndelungată. (Kreek, 1972, 1973, 1978; Cushman Jr și Kreek, 1974; Stimmel și Kreek, 1975).

În timp ce efectul sistemului endogen opioid asupra sensibilității axelor HPA la întreținerea metadonei poate fi normalizat, nu se știe încă dacă toate componentele axei HPA, cum ar fi eliberarea și nivelurile CRF, sunt normalizate cu terapia de întreținere cu metadonă. De la caracterizarea sa inițială de către Vale și colab (1981), mai multe studii au arătat că CRF este exprimat în creierul mamiferelor. Eliberarea hipotalamică a CRF din nucleul paraventricular activează producerea proopiomelanocortinei pituitare anterioare (POMC), care este procesată rapid în mai multe fragmente de peptide, dintre care multe sunt biologic active. Acestea includ un raport echimolar de ACTH și beta-lipotropină, care este procesat în continuare la beta-endorfină. Studiile efectuate pe modele animale au sugerat că siturile extrahipotalamice ale activității CRF afectează comportamentul asemănător anxietății, aportul alimentar, excitația, memoria și învățarea (Sutton și colab., 1982; Ehlers și colab., 1983; Krahn și colab., 1986; De Souza și colab., 1987; Radulovic și colab., 1999).

După administrarea intravenoasă de CRF, efectul ACTH și cortizolului asupra dozei și răspunsului a fost observat la oameni. La om, CRF de oaie (oCRF), un CRF disponibil comercial utilizat în diagnosticul clinic, are un timp de înjumătățire plasmatică mai lung (73 min) decât CRF uman (hCRF) (27 min) (de exemplu, Saphier și colab., 1992). Studii doză-răspuns ale oCRF care diferă cu 7 aminoacizi de hCRF folosind doze de 0,001-30 μg/kg (Orth și colab., 1983) și hCRF folosind doze de 0,01-5 μg/kg (Schurmeyer și colab., 1984 ) a demonstrat un răspuns maxim aparent la cortizol la doze peste 3,0 și 1,0 μg/kg. Cu toate acestea, niciunul dintre aceste studii și niciun alt studiu publicat de oCRF sau hCRF la doza publicată nu a obținut un răspuns maxim (adică, fără platou) în ACTH la cele mai mari doze de CRF administrate. Am studiat efectele hCRF deoarece este o peptidă naturală și imită concizia de impulsuri endogene de eliberare de ACTH și cortizol după administrarea intravenoasă (Schurmeyer și colab., 1984; Avgerinos și colab., 1986).

Acest studiu a demonstrat un efect doză-răspuns asupra nivelurilor plasmatice de ACTH și cortizol la 0, 5 și 2,0 μg/kg hCRF la 16 voluntari bărbați sănătoși și la opt pacienți tratați cu metadonă la bărbați. Răspunsul ACTH la 2,0 μg/kg a fost semnificativ mai mare în grupul cu metadonă decât în ​​grupul de control. În acest studiu, am găsit un răspuns normal atât în ​​grupul cu metadonă, cât și în grupul de control la o doză mai mică decât cea standard de hCRF (0,5 μg/kg). De ce a fost observată o creștere semnificativ mai mare a ACTH după o doză mult mai mare de 2,0 μg/kg hCRF în grupul tratat cu succes cu metadonă, comparativ cu grupul martor, rămâne neclar. Deoarece nu există alte studii privind CRF la persoanele cu dependență activă de heroină sau la foști dependenți de opiacee în farmacoterapie cu opioide pe bază de abstinență sau cu acțiune îndelungată, nu se știe dacă răspunsul ACTH la teste CRF similare în aceste grupuri este scăzut sau normal.

Boli care afectează axa HPA (de exemplu, tumoare suprarenală producătoare de cortizol, tulburare de panică și subtipuri depresive) în care răspunsul ACTH și cortizolului la CRF este mai mic decât martorii, normalizarea răspunsului standard (100 μg sau 1,0 μg/kg) doza de CRF după un tratament chirurgical sau farmacologic de succes (Muller și colab., 1986; Curtis și colab., 1997; Zobel și colab., 1999). Nu se știe dacă aceste reacții vor rămâne normale după doze mai mari de CRF.

S-a constatat că bărbații nealcoolici cu antecedente familiale de alcoolism (FHP) au niveluri maxime mai mici de ACTH la 1,0 μg/kg oCRF decât bărbații fără antecedente familiale de alcoolism (FHN) (Waltman și colab., 1994). După administrarea orală a alcoolului, grupul FHN a prezentat o anomalie a răspunsului ACTH la oCRF, în timp ce grupul FHP nu. Nu a existat nicio diferență între cele două grupuri în răspunsul la cortizol la oCRF cu sau fără alcool. La pacienții alcoolici, simptomele acute de sevraj (12-72 ore după ultimul consum de alcool) și abstinența pe termen mediu (13-42 zile după ultimul consum de alcool) sunt asociate cu un răspuns ACTH redus după 100 μg hCRF (von Bardeleben și colab., 1989; Hundt și colab., 2001). Deși aceste descoperiri sunt similare cu cele observate în depresia majoră, autorii nu au analizat stările afective.

S-a sugerat că anxietatea, care caracterizează retragerea și dependența de droguri și/sau alcool, poate fi asociată parțial cu efectul neuronilor producători de CRF în hipotalamus, precum și în nucleul central al amigdalei (Richter și colab., 1995; Richter și Weiss, 1999). La modelele animale, suprimarea CRF în amigdala prin perfuzie directă a unui antagonist CRF cu un CRF alfa-elicoidal (9-41) ameliorează consecințele aversive ale unui simptom de sevraj indus de antagonistul opiaceelor ​​(Heinrichs și colab., 1995). De asemenea, s-a dovedit că stresul (de exemplu, privarea maternă înainte de înțărcare) are efecte atât asupra CRS, cât și asupra sistemului nervos CRF hipofizar, incluzând niveluri crescute de CRF în eminența hipotalamică mediană și creșterea legării CRF specifice la locurile extrafizare (Plotsky și Meaney, 1993; Ladd et. al., 1996). Creșteri persistente ale nivelurilor de CRF ale lichidului cefalorahidian s-au arătat la primatele neumane expuse stresului timpuriu al vieții (Coplan și colab., 1996) și la persoanele cu tulburări de stres posttraumatic (Bremner și colab., 1997).

Antagoniștii activității CRF atenuează efectele anxiogene ale CRF. Acestea includ antiserul CRF, antagoniști ai receptorilor CRF nespecifici și antagoniștii peptidici specifici CRFR1 și non-peptidici. Cu toate acestea, șoarecii lipsiți de gena CRF continuă să prezinte un comportament indus de stres care este atenuat de un antagonist CRFR1, o constatare care poate indica prezența unui ligand non-CRF (cum ar fi urocortina sau un agonist nedefinit asemănător CRF) care este activ la receptorul CRFR1 (Weninger și colab., 1999). După cum era de așteptat, șoarecii lipsiți de gena CRFR1 prezintă un răspuns la stres afectat, inclusiv eliberarea afectată de ACTH și corticosteron (Smith și colab., 1998; Timpl și colab., 1998; Lee și colab., 2001; Bale și colab., 2002) .). Interesant, nivelurile bazale de ACTH și corticosteron nu au fost afectate la șoarecii knockout CRFR1 (Timpl și colab., 1998).

CRF poate contribui, de asemenea, la recăderea stresului indusă de droguri la șobolani cu heroină, cocaină și etanol (Shaham și colab., 1997, 1998; Erb și colab., 1998; Le și colab., 2000). Reluarea auto-administrării heroinei indusă de stres este parțial mimată de administrarea centrală a CRF și este probabil mediată de receptorul CRFR1 (Shaham și colab., 1997; Erb și colab., 1998; Lu și colab., 2000, 2001). Efectul atenuării unui antagonist al CRF asupra reintroducerii medicamentului poate fi legat de îndepărtarea eliberării de corticosteron mediate de ACTH. De fapt, administrarea de corticosteron facilitează, în timp ce îndepărtarea acestuia, fie chirurgical prin adrenalectomie, fie farmacologic cu metiraponă sau ketoconazol, reduce administrarea de cocaină (Goeders și Guerin, 1996; Erb și colab., 1998; Goeders și colab., 1998; Mantsch și Goeders, 1999;).

Constatarea unei creșteri semnificative a răspunsului ACTH la doza mai mare, de 2,0 μg/kg, de hCRF în grupul cu metadonă comparativ cu grupul de control poate indica o sensibilitate crescută a hipofizei la CRF în grupul cu metadonă. Acest efect este probabil la nivelul hipofizei în afara barierei hematoencefalice, deoarece hCRF administrat periferic are o penetranță centrală slabă (Martins et al, 1996). Nu se cunoaște dacă acest efect se datorează și acțiunii hCRF în hipotalamus.

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută parțial de subvenții DA-P60-05130, DA00049 și un grant al Centrului General de Cercetare Clinică (M01-RR00102) de la Centrul Național pentru Resurse de Cercetare, la Institutul Național de Sănătate. Mulțumim cu recunoștință asistența doctorilor Pauline McHugh, Lisa Lisa Borg, Abena Amoah, Wan-Xin Feng, David Fussell, Sara Handy, Lauren Hofmann și Benjamin Seides.