Conform definiției OMS, sterilitatea se referă la o afecțiune în care un cuplu nu reușește să conceapă în decurs de un an în timpul actului sexual regulat (de 2-3 ori pe săptămână). Prevalența sterilității este raportată în prezent între 10 și 15% (1). Articolul oferă o prezentare generală a celor mai frecvente endocrinopatii în legătură cu tulburările de fertilitate.
Funcționarea corectă a axei hipotalamo-hipofizo-ovariană este o condiție prealabilă pentru un ciclu ovulator regulat, cu posibilitatea ulterioară de fertilizare. În plus față de tulburările hipofizare și ovariană, anovulația poate fi cauzată atât de disfuncția tiroidiană, cât și de disfuncția suprarenală. La femei, disfuncția ovulatorie este cea mai frecventă cauză de sterilitate.
Tulburări hipofizare
Hiperprolactinemie
Hiperprolactinemia este cea mai frecventă endocrinopatie hipofizară. Concentrația de prolactină în corpul uman este foarte variabilă și răspunde cu ușurință la diverse situații de natură endo și exogenă. Prolactina crescută din punct de vedere fiziologic este detectată în timpul somnului, după masă, dar și în timpul hipoglicemiei, după stimularea mameloanelor, după actul sexual, în timpul sarcinii și în timpul alăptării. Prolactina crește, de asemenea, în timpul exercițiilor fizice și al stresului.
Utilizarea multor medicamente poate determina scăderea secreției de dopamină și hiperprolactinemia ulterioară. Prin urmare, o singură creștere a nivelurilor de prolactină poate să nu indice o patologie. O creștere a prolactinei peste 2,5 ori mai mare decât norma este considerată semnificativă clinic. Cea mai frecventă cauză a hiperprolactinemiei patologice sunt tumorile hipofizare. Aproximativ 40% din toate tumorile din această zonă sunt prolactinoame (2). Acestea sunt adenoame producătoare de prolactină. Acestea sunt aproape întotdeauna tumori benigne. Distingem între microroadenoame (mai puțin de 10 mm) și macroadenoame (mai mult de 10 mm). Microprolactinoamele sunt diagnosticate cel mai frecvent la femeile aflate la vârsta fertilă, deoarece cauzează tulburări menstruale și tulburări de fertilitate asociate. Mărimea prolactinoamelor se corelează în mare parte cu valorile prolactinei crescute. Hiperprolactinemia este cauzată și de procesele de expansiune a regiunii hipotalamo-hipofizare, care comprimă tulpina glandei pituitare, blocând astfel furnizarea de dopamină.
Creșterile prolactinei sunt frecvente în endocrinopatii precum hiper- sau hipotiroidismul și sindromul hiperandrogen. Alte cauze includ boli inflamatorii și granulomatoase (de exemplu, TB, sarcoidoză), insuficiență renală cronică, ciroză hepatică, afectarea peretelui abdominal anterior (de exemplu, herpes zoster, dermatită). Din punct de vedere clinic, prolactina crescută la femei se manifestă cel mai adesea prin tulburări menstruale (tulburări de fază luteală, ovulație sau anovulație neregulată, oligomenoree până la amenoree și sterilitate asociată). (1) Un alt simptom este galactoreea, care este prezentă la aproximativ o treime din pacienți. Deficitul secundar de estrogen la femei poate provoca dispareunie asociată cu mucoasa vaginală atrofică. Hiperprolactinemia se găsește adesea în avorturile recurente.
Baza diagnosticului este determinarea nivelului prolactinei - în condițiile standard menținute de colectare. Sângele venos trebuie extras cel mai devreme una până la două ore după trezire, nu mai devreme de o oră după masă. Contactul cu mameloanele trebuie eliminat înainte de colectare și pacientul nu trebuie expus la situații stresante. Valorile de referință ale prolactinei pot varia ușor între diferite laboratoare, 3-30 ng/ml fiind considerate normale pentru nivelurile de prolactină la femei. Dacă se constată hiperprolactinemie ușoară, este recomandabil să se recomande pacientului să ia o probă de control sau să ia două-trei probe la intervale de 20-30 de minute. O parte esențială a procesului de diagnosticare la femeile cu niveluri ridicate de prolactină sunt metodele imagistice - CT, RMN al creierului, în același timp este necesar să se examineze perimetrul și fundalul ocular.
În general, tratamentul hiperprolactinemiei este indicat atunci când sunt prezente manifestări clinice. Toți pacienții cu macroadenom și majoritatea pacienților cu microadenom necesită tratament. Potrivit unor autori, tratamentul cu un microroadenom este necesar numai dacă provoacă sterilitate, galactoree semnificativă sau hipogonadism prelungit (1). La femeile tratate pentru infertilitate, tratamentul poate fi inițiat chiar și cu niveluri ușor crescute de prolactină. Terapia conservatoare - medicamentul ales este agoniști dopaminergici (bromocriptină, tergurit, cabergolină). Datorită posibilității unor reacții adverse frecvente, cum ar fi greață, vărsături, cefalee, amețeli și altele, terapia trebuie inițiată din doza minimă eficientă care poate fi administrată la culcare. Criteriul pentru succesul terapiei la pacienții sterili este restabilirea ciclului menstrual și a ovulației, în timp ce nu este necesar să se depună eforturi pentru normalizarea completă a nivelurilor de prolactină. Terapia chirurgicală este indicată în tumorile rezistente la terapia medicamentoasă, în afectarea persistentă a vizelor și în prolactinoamele maligne.
Sindromul Sheehan
Apare în legătură cu hemoragia peripartului sau postpartum și cu șocul atunci când apare ischemia țesutului hipofizar. Din punct de vedere clinic, acest sindrom se manifestă prin eșecul lactației, pierderea părului și, ulterior, amenoreea secundară. Alte simptome includ hipotensiunea, oboseala, pierderea de energie și încetinirea reflexelor. Terapia de substituție hormonală a deficitului creat este posibilă terapeutic (3).
Disfuncție tiroidiană
Acestea sunt cele mai frecvente endocrinopatii la populația adultă. Majoritatea bolilor tiroidiene apar la femeile aflate la vârsta fertilă. Tulburările funcției tiroidiene sunt strâns legate de metabolismul steroizilor, care pot afecta ciclul menstrual și fertilitatea (3).
Hipotiroidism
Hipotiroidismul este împărțit în primar și secundar. Hipotiroidismul primar este cea mai comună variantă, în acest caz este vorba de glanda tiroidă în sine, fie pe bază autoimună, fie infecțioasă. Bolile autoimune ale tiroidei pot apărea în asociere cu insuficiența ovariană prematură autoimună, inclusiv o formă de sindrom poliglandular autoimun (de exemplu, diabetul zaharat de tip 1, boala Addison). (3) Cauza hipotiroidismului secundar este producția insuficientă de TSH în glanda pituitară, care apare mai ales ca parte a panipopituitarismului.
Manifestările clinice tipice ale hipotiroidismului sunt oboseala, încetinirea ritmului psihomotor, bradicardie, constipație, piele aspră, mixedem, încetinirea reflexelor. La femeile fertile apar adesea tulburări menstruale, care sunt exprimate cel mai adesea prin oligomenoree. Acest lucru este descris în aproximativ 42% din cazuri (4). Putem întâlni amenoree, dar paradoxal și sângerări frecvente în sensul de polmenoree sau menoragie datorită hiperplaziei endometriale în timpul ciclurilor anovulatorii. Tulburările fazei luteale ale ciclului sunt, de asemenea, frecvente. Hipotiroidismul sever este adesea însoțit de anovulație, formele mai blânde duc mai mult la insuficiența luteală. Relația dintre hipotiroidismul netratat și riscul crescut de avort spontan este, de asemenea, cunoscută, în special în primul trimestru.
În diagnosticul hipotiroidismului, testul de screening de bază este determinarea nivelurilor de TSH. De obicei, efectuăm această examinare la fiecare pacient examinat pentru infertilitate. În cazul valorilor crescute, pacientul este trimis la un endocrinolog, care va recomanda determinarea în continuare a anticorpilor fT3, fT4 și antitiroidieni. Tratamentul hipotiroidismului este în mâinile unui endocrinolog. Medicamentul ales este tiroxina sintetică. Monitorizarea eficacității terapiei trebuie efectuată prin determinarea regulată a nivelurilor serice de TSH.
Tirotoxicoza
Această afecțiune este cauzată de un exces de hormoni tiroidieni. Cea mai frecventă cauză este boala Graves, o supraproducție autoimună a hormonilor tiroidieni - un adenom hiperfuncțional. Manifestarea clinică predominantă este metabolismul crescut (neliniște, insomnie, scădere în greutate, toleranță scăzută la căldură, transpirație crescută, miopatie, hepatopatie, osteoporoză). Manifestările în vârstă fertilă sunt din nou legate de tulburările ciclului menstrual, în timp ce la pacienți găsim oligomenoree sau polimenoree, anovulația este frecventă.
Diagnosticul este confirmat de o scădere a TSH cu o creștere concomitentă a fT3 sau fT4. O altă descoperire de laborator însoțitoare este o creștere a SHBG, o creștere a concentrațiilor plasmatice de androgeni. Concentrația medie de progesteron în faza luteală poate fi redusă.
Terapia este medicamentoasă sau chirurgicală. Tirostaticele stau la baza tratamentului medicamentos. Tratamentul chirurgical este indicat în caz de eșec al terapiei farmacologice sau recidive frecvente. Se recomandă ca pacientul să planifice sarcina numai după ce hormonii tiroidieni au revenit la normal. În timpul sarcinii sunt necesare examinări endocrinologice regulate.
Tulburări suprarenale
Glandele suprarenale, ca glande endocrine asociate, sunt o parte importantă a axului hipotalamo-hipofizo-suprarenal. Hormonii steroizi (mineralocorticoizi, glucocorticoizi, androgeni) sunt produși în cortexul suprarenal. Producția acestor hormoni este reglementată de glanda pituitară, prin ACTH. Tulburările care afectează integritatea producției de hormoni și a proceselor de secreție la orice nivel pot duce la anovulație și tulburări de fertilitate la femei. Bolile de bază ale cortexului suprarenal, care determină dezechilibre hormonale în ceea ce privește producția excesivă sau insuficientă de hormoni steroizi și tulburările reproductive ulterioare, includ insuficiența suprarenală (boala Addison), sindromul Cushing și hiperplazia suprarenală congenitală.
Hiperplazia suprarenală congenitală
Este cauzată de lipsa enzimelor implicate în sinteza hormonilor steroizi. Boala are ca rezultat tulburări ale producției de hormoni cortizol și aldosteron - cu producție crescută patologic de precursori - care apar înainte de blocarea enzimei. În 90% din cazuri, este prezent un defect de 21-hidroxilază (3). Majoritatea autorilor fac în prezent distincție între două forme de bază ale bolii, și anume hiperplazia congenitală a suprarenalei și forma tardivă.
Hiperplazia suprarenală congenitală (CAH) - o formă clasică
Se manifestă clinic înainte de naștere prin virilizarea organelor genitale externe. Un defect enzimatic se poate manifesta în seria glucocorticoidului și în același timp a mineralocorticoizilor. Rezultatul este producția redusă de cortizol și aldosteron. În al doilea rând, secreția de ACTH crește. Acest lucru duce la o acumulare masivă de progesteron, 17-OH-progesteron și androgeni, care provoacă virilizarea organelor genitale externe (pseudohermafroditism feminin). Dacă CAH nu este tratat, virilizarea continuă postnatal. Închiderea prematură a fantelor de creștere are loc, iar pacienții sunt scurți (3). Se poate dezvolta pubertate prematură. Găsim hirsutism, acnee. Ciclul menstrual al acestor pacienți este neregulat, dezvoltând de obicei oligo- până la amenoree. Baza diagnosticului de laborator este determinarea 17-OH-progesteronului în ser sau urină. De asemenea, găsim niveluri scăzute de cortizol, testosteron crescut și androstendionă. Nivelurile de aldosteron pot rămâne neschimbate sau pot fi reduse. În cazuri neclare, este posibil să se utilizeze testul de stimulare ACTH (după stimulare, concentrația de 17-OH - progesteron este crescută). Screeningul obligatoriu al nou-născuților se efectuează în Republica Slovacă pentru a exclude boala.
Late on set - formă neclasică
Manifestările clinice încep postpubertar. Această formă a bolii este cea mai frecventă. Manifestările încep din copilărie până în adolescență, în cele din urmă boala poate apărea doar într-o formă criptogenă și se poate manifesta în tulburări ale ciclului menstrual și ale fertilității. În această formă nu găsim tulburări în linia mineralocorticoidă. Manifestările clinice sunt dominate de acnee, hirsutism, clitoris mărit, tulburări menstruale, anovulație. Spre deosebire de forma clasică, concentrațiile de 17-OH tind să fie-
-progesteron normal sau doar ușor crescut. Cu toate acestea, testul de stimulare ACTH prezintă valori patologice. Terapia este, de asemenea, substituibilă. Cu toate acestea, dozele necesare de glucocorticoizi sunt mai mici decât în forma convențională.
boala Addison
Forma periferică (primară) de insuficiență adrenocorticală (boala Addison, hipocorticalism) este o boală care rezultă dintr-o disproporție în producerea și secreția hormonilor steroizi ai cortexului suprarenal. Caracteristica deficitului de glucocorticoizi, mineralocorticoizi și androgeni (hipoandrogenism) este caracteristică. Această disparitate apare atunci când cortexul suprarenal este afectat direct de procesul patologic. Afectarea scoarței este în majoritatea cazurilor cauzată de afectarea suprarenală autoimună (80%), leziuni metastatice, limfom, hemoragie suprarenală, amiloidoză, hemocromatoză, hiperplazie suprarenală congenitală (5).
Diagnosticăm în mod diferențiat tumorile cortexului suprarenal, insuficiența ovariană primară și alte sindroame poliglandulare. Boala poate imita terapia pe termen lung cu glucocorticoizi și atenuarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale. Terapia de substituție - utilizarea glucocorticoizilor în doze care imită ritmurile circadiene, utilizarea mineralocorticoizilor, corecția mineralelor și suplimentarea cu androgeni (5).
Sindromul Cushing
O altă boală suprarenală care amenință funcția de reproducere a unei femei este forma primară (periferică) a sindromului Cushing. Sindromul Cushing este cauzat de niveluri ridicate pe termen lung de cortizol în sânge. Cea mai frecventă cauză a bolii (98% din cazuri) este o tumoră unilaterală care produce cortizol suprarenal. O altă cauză a sindromului Cushing poate fi hiperplazia bilaterală a cortexului suprarenal, atunci când stimularea cortexului, hipersecreția de cortizol și hiperplazia ulterioară cauzată de activarea așa-numitei receptori aberanți ai cortexului suprarenal (5). Manifestările clinice caracteristice includ obezitatea la nivelul abdomenului, gâtului și feței (gâtul taurului și semiluna), pielea fragilă, hematoamele și infecțiile cutanate, vergeturile violete, hipertensiunea arterială, toleranța la glucoză afectată, rezistența crescută la insulină și diabetul zaharat. Acneea, hirsutismul și chiar virilizarea pot apărea ca urmare a supraproducției actuale de androgeni (mai pronunțată în carcinoame). Concentrații mari de cortizol circulant atenuează axa reglatoare gonadale (hipogonadism) în timp, provocând tulburări secundare ale ciclului menstrual până la amenoree (5).
Diagnosticul utilizează examinarea cortizolului în urină, monitorizarea ritmului său circadian (lipsind declinul său nocturn). Testul de suprimare a dexametazonei testează reglarea feedback-ului secreției de cortizol. Concentrațiile plasmatice de ACTH sunt determinate în diagnostic diferențial. Terapia tumorală este chirurgicală (suprarenalectomie). În urma suprarenalectomiei bilaterale, pacienții sunt hipocorticali și sunt dependenți de suplimentarea pe tot parcursul vieții cu steroizi. Cu o terapie de înlocuire adecvată, se restabilește echilibrul hormonal și, astfel, ciclul menstrual și fertilitatea femeii. În tumorile inoperabile, terapia cu medicamente mitotane este setată să inhibe steroidogeneza (5).
Sindromul hiperandrogen (sindromul ovarului polichistic)
HAS este un sindrom eterogen care se manifestă printr-o gamă diversă de manifestări clinice, precum și de anomalii endocrine și metabolice. Definiția acestui sindrom s-a schimbat de mai multe ori în trecut. SOP este definit ca un nivel crescut de androgeni cu tulburări ale ciclului menstrual în sensul oligo- sau amenoreei. Prin hiperandrogenemie înțelegem niveluri crescute de testosteron, androstendionă sau DHEA, DHEAS.
Diagnosticul SOP este susținut de o imagine tipică USG, care anterior a fost definită ca prezența a 10 sau mai mulți foliculi mici cu diametrul de 2-8 mm, de obicei depuși subcapsular în combinație cu o stromă mărită. În prezent, găsirea a 25 sau mai mulți foliculi într-un ovar sau a volumului unui ovar de peste 10 ml, determinat din diametrul longitudinal, grosimea și lățimea ovarului, este considerată o imagine a PCO (7) (Figura 1).
Conform criteriilor de diagnostic ESHRE (Societatea Europeană de Reproducere Umană și Embriologie) stabilite la Rotterdam în 2003 (8), două dintre următoarele simptome sunt suficiente pentru a pune un diagnostic:
- ovare polichistice,
- manifestări clinice de hiperandrogenemie sau hiperandrogenemie de laborator,
- oligo- sau anovulație.
SOP este una dintre cele mai frecvente endocrinopatii la femeile aflate la vârsta fertilă. Conform ESHRE, prevalența este de 2-20%.