abstract

Pentru a documenta progresia bolii la membrii bărbați și femei din familia descrisă anterior cu retinită pigmentară dominantă asociată cu X (RP) datorită inserției de novo la nucleotida 173 din exonul ORF15 al RPGR .

metode

Înregistrările clinice ale 19 membri ai familiei UTAD054 au fost revizuite. Evaluările lor au constat în confirmarea istoricului familial, electroretinogramele standardizate (ERG), câmpul vizual al lui Goldmann și examinări oftalmologice periodice pe o perioadă de 23 de ani.

Rezultatul

Membrii bărbați ai familiei UTAD054 au avut ERG-uri abia detectabile din copilărie. Bărbații au prezentat câmpuri centrale contractate și au dezvoltat o retinopatie mai puternică decât femelele. Gleznele feminine au prezentat debutul bolii întârziat, amplitudini ERG fotopice și scotopice descrescătoare într-un model de tijă conică, pierdere progresivă și câmpuri vizuale adesea asimetrice și retinopatie atrofică difuză cu mai puține depuneri de pigment în comparație cu bărbații.

concluzii

Această mutație inserțională în exonul RPGR al ORF15 este asociată cu fenotipul RP, care afectează grav bărbații timpurii și femeile de până la 30 de ani și este extrem de penetrant la membrii de sex feminin. Familiile cu mutații RPGR cu acțiune dominantă pot fi confundate cu un mod de moștenire autosomal, ceea ce duce la o predicție incorectă a riscului de recurență și prognostic. Pentru a facilita consilierea adecvată la acești pacienți, este necesară o recunoaștere mai largă a formelor legate de X cu moștenire dominantă.

Retinita pigmentară (RP) este un grup eterogen de tulburări moștenite care de obicei conduc la orbire nocturnă, pierderea progresivă a vederii periferice, retină și anomalii electrofiziologice și orbire juridică. 1 Modelele de transmisie moștenite pentru RP includ autosomal recesiv, autosomal dominant și X-linked. Cele 2 forme X ale X (XLRP) reprezintă doar aproximativ 10-15% din cazurile de RP, dar conduc la unele dintre cele mai severe fenotipuri. Simptomele clinice se manifestă de obicei din copilărie până la vârsta târzie, ducând la pierderea semnificativă a vederii în deceniul al patrulea al vieții. Mutațiile din regulatoarele RP GTPase (RPGR) și RP2 reprezintă aproape 90% din XLRP. 3, 4, 5

În 1981, Heckenlively și colab.6 au prezentat o descriere clinică inițială a unei familii despre care se crede că are o formă autosomală dominantă de PR. Până în 1995, au fost examinați suficienți membri ai familiei pentru a demonstra că, deși bărbații erau mult mai grav afectați decât femeile, femeile din linia descendentă care aveau o mutație aveau întotdeauna boala. Analiza de legare a fost efectuată pentru a arăta că mutația se află pe cromozomul X. 7 Acesta a fost primul raport al unei forme dominante de RP asociat cu X. O analiză genetică mai extinsă a acestei familii a permis identificarea unei mutații ca o inserție de novo a A în exonul ORF15 al genei RPGR. 8

În literatura de specialitate s-a raportat un model dominant similar al moștenirii legate de X și au fost descrise mutații atât în ​​genele RP2, cât și în cele RPGR. 9, 10, 11, 12 Cu toate acestea, descrierea clinică a indivizilor cu PR și modelul dominant de ereditate legată de X rămâne rară. În plus, nu a existat o istorie clară de progresie la femei. În acest studiu, oferim o descriere clinică detaliată a familiei UTAD054. Am analizat două întrebări: în primul rând, dacă femeile afectate din această familie au o boală staționară sau dacă au DP, o tulburare în mod clar progresivă; în al doilea rând, dacă femeile sunt „purtătoare” care nu sunt afectate. Membrii familiei UTAD054 care au o mutație în exonul ORF15 al RPGR urmat de 10 ani sau mai mult au fost afectați de RP indiferent de sex. Fenotipurile masculine și feminine au fost comparate și progresia bolii la membrii familiei a fost documentată în timp.

Materiale și metode

Participarea la analiza geneticii moleculare și la studiul clinic inițial a avut loc cu acordul informat al adulților sau cu acordul părinților minorilor și cu acordul prealabil obținut de la Comitetul pentru protecția subiecților umani de la Universitatea din Texas Health Science Center din Houston. Aprobarea revizuirii ulterioare a fost obținută de la Institutional Review Board al Facultății de Medicină de la Universitatea din Michigan. Analiza genetică inițială și evaluarea clinică a mutației din familia UTAD054 au fost deja descrise în literatura de specialitate. 6, 7, 8 FIG. 1 prezintă un pedigree care descrie familia UTAD054, membrii afectați fiind negri. Persoanele I: 1, I: 2 și 10 dintre copiii lor nu au fost afectate de RP. Doar unul dintre copiii lor (II: 1) a dezvoltat un DP legat de o mutație de novo care a trecut generațiile III - V.

termen

Arborele genealogic UTAD054. Simbolurile completate reprezintă membrii familiei afectați, toți fiind reprezentați prin simboluri înnegrite și purtând o mutație. Individul I: 1 poartă haplotipul, dar a fost negativ pentru mutație. Ea și eu: 2 aveam 10 copii neafectați și un copil afectat cu mutație de novo (individual II: 1).

Imagine la dimensiune completă

Pentru această urmărire, am examinat fișierele de sănătate originale și actualizate ale a 19 membri ai familiei UTAD054, inclusiv toți cei 14 membri cunoscuți că poartă mutația. Au fost efectuate examinări oftalmologice cuprinzătoare, incluzând lampa cu fanta și examinarea externă, fotografia fundului, câmpul vizual Goldmann, măsurătorile de prag ale barei finite după adaptarea întunericului și electroretinografia standardizată a întregului corp (ERG), așa cum este descris mai sus. 6, 13 Examinările repetate în dosarele medicale ale membrilor familiei au durat 23 de ani.

Rezultatul

Studiul a inclus 14 indivizi din familia UTAD054 (șase bărbați și opt femei) despre care s-a constatat că au avut anterior o mutație în RPGR. Caracteristicile clinice sunt rezumate în Tabelul 1. Vârsta la prima examinare a variat de la 7 luni la 53 de ani la bărbați și de la 9 la 44 de ani la femei. Informații suplimentare au fost disponibile pentru opt persoane (4 bărbați și patru femei). Intervalele maxime de urmărire au fost de 15 ani pentru bărbați și 23 de ani pentru femei.

Tabel în dimensiune completă

Acuitate vizuala

La bărbații tineri, acuitatea vizuală la prezentarea inițială a variat între 20/40 și 20/60 și a rămas peste 20/60 în primele două decenii de viață. Singurele date despre acuitatea vizuală disponibile pentru bărbați mai târziu în viață au fost de la un proband care avea cincizeci de ani și legal orb (10/160). La femei, cea mai bună acuitate vizuală corectată a variat între 20/20 și 20/40 la vârsta de 10-20 de ani. Acuitatea vizuală a rămas în mare măsură stabilă după vârsta de 20 de ani, cu excepția III: 11, în care acuitatea vizuală a ochiului a fost menținută. scăderea asimetrică a acuității vizuale la ochiul stâng la 20/70.

Eroare de refracție

Miopia sa dovedit a fi un semn distinctiv al XLRP 1, 14 și a fost caracteristică celor mai afectați membri ai familiei. Prin excluderea probandului orb legal (II: 1), trei dintre cei cinci bărbați rămași au avut miopie moderată la vizitele inițiale. Un bărbat singur (IV: 13) sa dovedit a nu avea miopie la urmărire la vârsta de 6 ani. Toate cele cinci femele pentru care au fost disponibile date referitoare la refracție s-au dovedit a avea miopie ușoară până la mare.

Aspect funduscopic

Toți bărbații, cu excepția copilului de 7 luni, au prezentat atrofia epiteliului pigmentar retinian. Pigmentarea spiculului osos a fost o constatare relativ neobișnuită la momentul inițial, așa cum sa observat doar la doi bărbați cu vârsta de 10 și 53 de ani. Alți doi bărbați au dezvoltat pigmentarea spiculului osos la vârsta de 15 și 22 de ani. Conservarea foreală a fost mai degrabă regula decât excepția (Figura 2a-b), doar doi pacienți tineri (7 luni și 9 ani) având examinări sugestive de implicare foveală. La urmărire, un pacient care a avut o fovea sănătoasă la vârsta de 11 ani a dezvoltat atrofie foveală la vârsta de 15 ani. Atenuarea vasculară a fost observată încă din șapte luni și a fost găsită la jumătate dintre bărbații care au avut mutația. Paloarea discului optic a fost observată la toți pacienții de sex masculin, iar atrofia temporală a discului a fost observată la jumătate.

Imagine la dimensiune completă

Toate cele opt femele mutante, cu excepția unui pacient în vârstă de 9 ani, prezentau anomalii ale epiteliului pigmentar retinian, de la agregate pigmentare până la atrofia difuză a epiteliului pigmentar pigmentar retinian. Pigmentarea asemănătoare spiculului osos, deși nu este prezentă în mod obișnuit în adolescență, a fost găsită la jumătate dintre femei decenii mai târziu după reexaminare (Figurile 2e și f). Două femele care nu aveau atrofie fibroasă la examinarea inițială la vârsta de 10 și 13 ani au dezvoltat atrofie la vârsta de 33 și 30 de ani (Figurile 2c și d și 2g și h). Un alt pacient, care a fost examinat inițial la vârsta de 44 de ani, sa dovedit a avea, de asemenea, atrofie fibroasă. Doi pacienți au prezentat atrofie și atrofie a capului nervului optic, iar trei pacienți au prezentat atrofie a stratului de fibre nervoase, dintre care unul a prezentat semne de glioză a nervului optic (Figurile 2i și j).

Praguri întunecate ale tijei adaptorului

Pragurile întunecate ale tijei de adaptare au fost disponibile de la trei bărbați la prima lor vizită (Tabelul 1a) și au fost, de asemenea, crescute la tineri. Ambii bărbați cu urmărire au continuat să prezinte praguri ridicate ale tijei (Tabelul 1a). În schimb, cinci dintre cei șase pacienți (vârsta cuprinsă între 10 și 35 de ani) care au avut teste fiabile de adaptare la întuneric în timpul vizitelor inițiale par să aibă praguri normale de adaptare pentru adaptarea la întuneric a unei unități logaritmice sau mai puțin (Tabelul 1b). Singura excepție a fost III: 3, care la vârsta de 44 de ani avea o înălțime de 1,8 unități jurnal de OD și două unități jurnal de OS. La urmărire, doi pacienți care au avut doar 0,6 unități log de creștere la vârsta de 10 și 13 ani, au înregistrat unități de creștere de 3 și 3, 25 la 33 și, respectiv, 30. Toate femelele din această familie au prezentat menținerea relativă a pragurilor tijei până la atingerea vârstei medii, indicând o degenerare a tijei conului.

Electroretinograme

Electroretinogramele (ERG) au fost efectuate pe 13 din cei 14 membri ai familiei. Un băiețel de 9 ani (V: 2) a avut ERG pâlpâit abia detectabil și ERG scotopic nedetectabil. Ceilalți cinci bărbați au avut ERG-uri, care nu mai erau detectabile la prima vizită și au fost efectuate pentru prima dată la vârsta de 7 luni. Dimpotrivă, majoritatea femeilor aveau un ERG înregistrabil. ERG-urile de la opt femele mutante, precum și un control normal, sunt prezentate în Figura 3, cu amplitudinile enumerate în Tabelul 1b. Amplitudinile ERG au fost semnificativ reduse față de normal la toți pacienții. Două dintre cele trei femele care au fost supuse monitorizării ERG (III: 2, III: 11 și III: 12) aveau ERG invizibile la vârsta de 16 și 33 de ani; femela III: 2 la vârsta de 48 de ani au avut ERG-uri fotopice de neînlocuit în prezența ERG-urilor reziduale, ceea ce indică din nou modelul unei tije conice.

Amplitudini de electroretinogramă fotopică și scotopică (ERG) pentru femeile afectate. În primul rând, un ERG de control este plasat pentru comparație. ERG-urile de la femele sunt mai puțin afectate decât bărbații, deși amplitudinile sunt în general reduse, iar ERG-urile la trei femele au devenit neînregistrate.

Imagine la dimensiune completă

Testarea câmpului vizual Goldmann

Câmpurile vizuale erau disponibile pentru 13 din cei 14 membri ai familiei afectați. Individul IV: 1 (bărbat), în vârstă de 7 ani, a avut deja o îngustare bilaterală severă a câmpului de izoptrii IV-4-e la o medie maximă de aproximativ 20 (Figura 4a). Cu toate acestea, majoritatea bărbaților au avut un câmp vizual relativ complet evidențiat de izopterul IV-4-e la o vârstă fragedă; IV: 13, IV: 10 și IV: 6 au arătat conservarea bilaterală a câmpurilor de izoptrii IV-4-e la vârsta de 6, 10 și 11 ani. Indiferent de gradul de izopere IV-4-e sau V-4-e într-un anumit membru al familiei, câmpurile vizuale I-4-e și II-4-e au fost semnificativ limitate la o medie maximă de 10-20 ° în toți cei cinci bărbați 53 de ani) în care s-au realizat câmpuri vizuale. În plus, zonele izopterului IV-4-e/V-4-e au scăzut odată cu înaintarea în vârstă. Masculul IV: 6 a arătat o îngustare temporală și mai slabă la sensibilitatea sa la izopterul V-4-e atunci când a fost repetat la vârsta de 15 ani (Figura 4b), iar masculul II: 1 la vârsta de 53 a prezentat o detecție centrală minimă datele nu sunt prezentate).). Cu toate acestea, chiar și cu o scădere progresivă a regiunii izopterilor, menținerea câmpului vizual central a fost observată la bărbați până la vârsta de 53 de ani (II: 1).

Imagine la dimensiune completă

Deși femeile păreau să aibă mai multă protecție a câmpului vizual decât bărbații, câmpurile lor prezintă adesea scotomate regionale. Diametrele maxime inițiale ale câmpurilor vizuale I-4-e la femele au fost în general mai mari (50-110 °) decât la bărbați (10-20 °), dar au scăzut în timp pe măsură ce au progresat de la adolescenți la treizeci și patruzeci de ani de vârstă. Figura 4c prezintă câmpurile vizuale ale a trei membri ai familiei în care au avut loc setul inițial și ulterior de câmpuri vizuale. În fiecare caz, a existat o pierdere regională progresivă a părților câmpului vizual corespunzătoare izopterului IV-4-e, precum și o îngustare mai globală a câmpului vizual corespunzător izopterului I-4-e.

discuţie

Au existat rapoarte intermitente ale femeilor legate de X care exprimă funcții RP dominante. Este bine cunoscut faptul că femeile din familiile cu PR recesiv legat de X exprimă ocazional fenotipuri parțiale, adesea asimetrice, „purtătoare”. 15, 16, 17, 18, 19, 20 Eterogenitatea observată la purtătorii afectați în XLRP a fost atribuită lionizării, fenomen în care purtătorii de sex feminin inactivează aleatoriu unul dintre cei doi cromozomi ai lor, ducând la un mozaic de celule care exprimă fie o normală sau cromozom mutant. X. 21, 22 Probele de autofluorescență cu fund radial și distribuția dispersată a sensibilității la tijă și con observate în retinele heterozigoților au fost prezentate ca dovezi ale compoziției eterogene a retinelor retiniene. 23, 24 Mozaicul Lyonisation ar putea explica femeia grav afectată ocazional din familiile cu PR recesiv legat de X, dar nu poate explica penetrarea completă și severă la femeile din familiile dominante asociate cu X, cum ar fi UTAD054.

Pe scurt, oferim o descriere clinică detaliată a unei mari familii XLRP cu mutație RPGR-ORF15, în care femeile și bărbații din această familie au dezvoltat forme severe ale bolii care s-au înrăutățit treptat în timp. Identificarea și studiul altor familii cu o moștenire dominantă legată de X este importantă din mai multe motive. Pe termen lung, elucidarea mecanismului (mecanismelor) care determină penetrarea și severitatea la membrii familiei de sex feminin cu XLRP va permite o mai bună înțelegere a patogenezei XLRP. În ceea ce privește îngrijorarea imediată, familiile cu mutații RPGR cu acțiune dominantă pot fi confundate cu un mod de moștenire autosomal, ceea ce duce la o predicție incorectă a riscului de recurență și erori de prognostic. Deoarece se crede că mutațiile RPGR reprezintă mai mult de 70% din familiile cu XLRP, raportul nostru este relevant pentru mulți pacienți. 3, 4, 36 Recunoașterea mai largă a faptului că XLRP are un mecanism de moștenire dominant și recesiv nu este doar o chestiune de semantică, ci are implicații importante pentru consilierea genetică în astfel de familii.