corda

  • obiecte
  • abstract
  • INTRODUCERE
  • Studiul curent
  • PARTICIPANȚI ȘI METODE
  • participanți
  • procedură
  • REZULTATELE
  • Scala de evaluare a depresiei Hamilton
  • Theta Cordance
  • corelație
  • Procent-Modificare
  • Corelarea modificării procentuale
  • Caracteristici demografice și istorie
  • DISCUŢIE
  • concluzie
  • Informatii suplimentare
  • Fișiere PDF
  • Informatii suplimentare
  • Fișiere imagine
  • Imagine suplimentară S1
  • Imagine suplimentară S2
  • Imagine suplimentară S3

obiecte

  • biomarkeri
  • depresie
  • Fiziologie neuronală
  • Terapeutică

abstract

Stimularea profundă a creierului (DBS) a substanței albe cingulate subcallosale (SCC) poate fi o abordare eficientă a depresiei rezistente la tratament (TRD), care altfel nu răspunde la o terapie mai convențională, dar DBS este invazivă, costisitoare și are potențial pentru efecte adverse.potențiali biomarkeri pentru prezicerea răspunsului antidepresiv înainte de intervenție. EEG în repaus a fost înregistrat la 12 pacienți cu TRD înainte de începerea tratamentului, după 4 săptămâni de SCC DBS și după 24 de săptămâni de SCC DBS. Un teta cardiac inițial (FTC) mai scăzut la momentul inițial (și un FTC mai mare la 4 săptămâni) a prezis scoruri mai mici ale severității depresiei la 24 de săptămâni. Creșteri mai mari ale FTC (valoarea inițială - 4 săptămâni) au prezis o reducere mai mare a scorurilor de severitate a depresiei ulterior (4-24 săptămâni) și pe tot parcursul studiului (valoarea inițială - 24 săptămâni). Relațiile predictive au fost topografice specifice pentru corda theta pentru electrozii frontali. Astfel, rezultatele acestui studiu pilot sugerează că FTC de bază și modificările de bază sunt utile ca biomarkeri pentru prezicerea unui răspuns clinic de 6 luni la SCC DBS la TRD.

Într-o extensie a studiilor deschise (Kennedy și colab., 2011; Lozano și colab., 2008; Mayberg și colab., 2005; Holtzheimer și colab., 2012), un singur electrod orb-orb a fost observat într-un studiu al 10 pacienți unipolari și 7 bipolari TRD.superați SCC cronice DBS. Descoperirile istorice repetate au fost asociate cu o reducere semnificativă a scorurilor de severitate a depresiei cu DBS. Cu toate acestea, datorită invazivității, costului și potențialului de efecte adverse, este important să se identifice biomarkeri care pot prezice un răspuns antidepresiv înainte de intervenție. Prin urmare, acest studiu a investigat potențiali biomarkeri ai răspunsului antidepresiv la SCC DBS în EEG cantitativ cantitativ (QEEG) pentru 12 pacienți într-un studiu publicat de Holtzheimer și colab. (2012).

Investigația actuală a potențialilor biomarkeri ai răspunsului antidepresiv QEEG la SCC DBS sa concentrat pe ritmuri la frecvența theta (4-8 Hz). Frecvențele EEG theta sunt generate în creierul uman de o varietate de surse, inclusiv cortexul prefrontal mijlociu (PFC), cortexul cingulat anterior (ACC), hipocampus, amigdala, talamus, precum și circuite corticale striatale multiple (Asada și colab., 1999; Knyazev, 2007; Sauseng și Klimesch, 2008). Aceste structuri (și oscilațiile theta) sunt legate funcțional de atenție, memorie și învățare; precum și procesarea emoțională și auto-cunoașterea (Knyazev, 2007; Sauseng și colab., 2010; Sauseng și Klimesch, 2008) - funcții influențate caracteristic de tulburările depresive. În plus, generatorii theta se suprapun probabil foarte mult cu rețeaua distribuită limbic-corticală, despre care se crede că este disfuncțională în tulburarea depresivă majoră - și care este vizată de SCC DBS pentru TRD (Mayberg, 2009). Din aceste motive, măsurile QEEG theta au fost selectate pentru a avea o asociere predictivă cu răspunsul antidepresiv la tratamentul SCC DBS.

De fapt, multe studii anterioare s-au concentrat pe linia frontală a teta în raport cu stările depresive și schimbările lor ca răspuns la tratamentul antidepresiv. Când se utilizează tomografie electromagnetică cu rezoluție scăzută Korb și colab. (2008) au constatat că densitatea sursei de curent (CSD) pe o gamă de frecvențe, inclusiv theta, localizată la ACC și PFC, a fost mai mare la pacienții cu tulburare depresivă majoră comparativ cu controalele sănătoase. În plus, Pizzagalli și colab. (2001, 2002) și Mulert și colab. (2007) au constatat că CSD teta mai mare la momentul inițial înainte de tratamentul localizat la ACC rostral a prezis un răspuns clinic mai bun la antidepresive, în concordanță cu constatările folosind măsuri PET ale metabolismului regional al glucozei (Pizzagalli și colab., 2003).

O altă metodă de cuantificare a informațiilor privind frecvența EEG, care este utilizată pe scară largă pentru a prezice răspunsul clinic la antidepresive, se numește cardiacă (Leuchter și colab., 1994). Cordance este o combinație liniară de putere absolută normalizată și putere relativă într-o anumită bandă de frecvență la un anumit loc de înregistrare (vezi Participanți și metode pentru mai multe detalii), propusă inițial ca măsură QEEG pentru a detecta dezerentarea corticală (de exemplu, leziuni de substanță albă) Theta Cordance este interpretat pe scară largă pentru a reflecta consumul local de energie în PFC și ACC (Leuchter și Cook, 2010). În studiile anterioare în care pacienții au fost tratați cu antidepresive, predicțiile unei reduceri a frecvenței cardiace teta frontale (FTC) față de momentul inițial înainte de tratament au prezis un răspuns clinic mai bun (Bares și colab., 2008, 2010, 2012; Cook și colab., 2002, 2009; Hunter și colab., 2010). Bares și colab. (2012) au constatat, de asemenea, FTC mai mari la momentul inițial la respondenții clinici comparativ cu cei care nu au răspuns. Pe baza acestor constatări anterioare, FTC a fost selectat ca fiind susceptibil să prezică asocieri cu un răspuns antidepresiv la tratamentul SCC DBS.

Studiul curent

EEG a fost înregistrat în trei momente de timp de la 12 pacienți cu TRD supuși tratamentului SCC DBS: la momentul inițial înainte de tratament, după 4 săptămâni de DBS și după 24 de săptămâni de DBS. Valorile cardiace Theta la locurile de înregistrare anterioare și posterioare au fost evaluate pentru a identifica potențiali predictori ai răspunsului antidepresiv. Au fost abordate două întrebări principale: (1) FTC a prezis un răspuns antidepresiv la începutul studiului și (2) modificările timpurii ale FTC au prezis un răspuns antidepresiv? Se aștepta ca FTC la începutul tratamentului și modificările FTC imediat după începerea tratamentului să prezică un răspuns antidepresiv la tratamentul cu SCC DBS.

PARTICIPANȚI ȘI METODE

participanți

Datele de la 12 pacienți înscriși în studiul SCC DBS pentru TRD (7 femei; vârsta medie = 40, 42 ani, SD = 9, 78) au fost incluse pe baza criteriilor de eligibilitate de mai sus (Holtzheimer și colab., 2012). Pe scurt, pacienții au fost diagnosticați fie cu tulburare depresivă majoră (n = 9), fie cu tulburare bipolară II, depresie (n = 3) care au avut un episod depresiv curent timp de cel puțin 12 luni, au eșuat cel puțin patru tratamente antidepresive adecvate, inclusiv terapia electroconvulsivă, și nu au avut alte comorbidități majore psihiatrice sau medicale (caracteristicile demografice suplimentare și istoricul pacientului sunt enumerate în Tabelul 1). Pacienții au rămas sub tratament curent la doze care au fost stabile timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de intervenția chirurgicală DBS și timp de 24 săptămâni de DBS activ. Pacienților li s-au prescris diferite medicamente, în multe cazuri antidepresive obișnuite și stabilizatori ai dispoziției. Protocolul de studiu a fost aprobat de Consiliile de revizuire instituționale de la Georgia Institute of Technology și Emory University. Participanții au dat consimțământul scris în scris.

Tabel în dimensiune completă

procedură

DBS. Parametrii DBS au fost similari la ambele puncte de timp după valoarea de intrare de pre-tratament (130 Hz, lățimea impulsului 90 ms, curent 6-8 mA). Detalii suplimentare referitoare la localizarea țesutului cerebral țintă anatomic, intervenții chirurgicale, implantarea electrodului, parametrii de stimulare etc. Acestea sunt raportate în Holtzheimer și colab. (2012), precum și în Mayberg și colab. (2005) și Hamani și colab. (2009). Pentru a evita artefactul de stimulare grosieră, DBS a fost întrerupt chiar înainte de fiecare sesiune de înregistrare EEG (și a repornit la sfârșit). Niciunul dintre pacienți nu a prezentat modificări comportamentale acute sau rapoarte după întreruperea tratamentului cu DBS.

Hamilton Depression Rating Scale (HDRS). HDRS cu 17 articole (Hamilton, 1960) a fost utilizat pentru a evalua severitatea depresiei în timpul studiului. Pentru următoarele analize, au fost examinate scorurile HDRS cele mai apropiate de timpul de înregistrare EEG.

Înregistrare electrofiziologică și procesare offline a datelor. Pentru a minimiza somnolența potențială în timpul înregistrării EEG în repaus, pacienții au stat pe o stație de lucru și li s-a cerut să țină ochii deschiși în timp ce mențin o fixare încrucișată situată central pe un monitor de computer. În plus, un cercetător a fost prezent în cameră în timpul înregistrării EEG pentru a monitoriza somnolența pacientului. EEG a fost înregistrat de la fiecare participant în cameră timp de 4 minute folosind un sistem de amplificare BioSemi Active-Two (Amsterdam, Olanda). Datele au fost digitalizate la 1024 Hz. Potențialul capului a fost înregistrat de la 32 de canale: FP1/2, F7/8, F3/4, Fz, C3/4, Cz, P7/8, P3/4, Pz, T7/8, O1/2, Oz, AF3/4, FC1/2, CP1/2, PO3/4, FC5/6 și CP5/6. Ceilalți doi electrozi erau în modul normal și erau conduși de piciorul drept. Electrooculograma verticală (EOG) a fost calculată offline ca diferență între electrozii situați deasupra și sub ochiul stâng. EOG orizontal a fost calculat offline ca diferență între electrozii situați pe cantoanele exterioare ale ochilor stâng și drept.

Canalele scalpului offline au fost din nou referite la canalele bipolare cu vecinii lor imediați (de exemplu, F4-F8, F4-AF4, F4-FC6, F4-FC2). Filtrarea digitală a fost realizată offline folosind un filtru Butterworth cu o fază zero de 0,1 - 50 Hz (12 dB/oct). EEG continuu a fost împărțit în segmente de 4 s. Segmentele au fost ajustate la momentul inițial prin stabilirea mediei primilor 50 ms ai epocii la zero. Corecția artefactului a fost efectuată prin respingerea segmentelor din toate canalele bipolare și EOG care conțin o activitate mai mare de ± 200 μV. Apoi, s-a efectuat o transformată Fourier rapidă (FFT) în domeniul energiei cu o fereastră Hamming cu suprapunere de 50%. Rezultatele FFT au fost mediate pentru toate segmentele pentru a atinge performanța medie pe o sesiune de înregistrare de 4 minute.

Cordialitate Theta. Teta de ritm cardiac dependent măsoară puterea absolută și relativă combinată în banda de frecvență theta (Cook și colab., 2009). La început, puterea medie era în patru benzi de frecvență, inclusiv delta (0,5-3,5 Hz), theta (3,5-5,5 Hz), alfa (7,5-12,5 Hz) și beta (12,5-20 Hz) pentru perechile bipolare de adiacente electrozi pentru a obține putere absolută pentru fiecare frecvență, pe fiecare electrod, pentru fiecare individ. Apoi, puterea theta relativă la fiecare electrod a fost obținută prin împărțirea puterii theta absolute la puterea totală calculată în cele patru benzi de frecvență. Apoi, valoarea absolută și relativă a puterii theta la fiecare electrod a fost normalizată prin împărțirea la valorile maxime absolute și relative ale puterii theta înregistrate în electrodul stabilit pentru fiecare individ.

Valorile forței theta normalizate absolute și relative ("Anorm" și "Rnorm") au fost apoi calculate pentru a obține un electrod theta pentru fiecare dintre cei trei electrozi frontali (F3, Fz și F4) conform formulei furnizate de Cook și colab. . al (2009): C Ordance (s, f) = Anorm (s, f) + Rnorm (s, f), unde s și f se referă la loc și frecvență. În cele din urmă, rata FTC dependentă a fost obținută prin calcularea valorilor theta Cordance obținute pentru electrozii F3, Fz și F4. Pentru a evalua specificitatea topografică a rezultatelor, a fost obținută și o măsură dependentă a Cordanței theta posterioare (PTC) prin calcularea valorilor Cordancei la electrozii P3, Pz și P4 (calculată folosind metoda descrisă doar pentru F3, Fz și F4).

REZULTATELE

Scala de evaluare a depresiei Hamilton

Răspunsul clinic a fost definit ca

Reducerea cu 50% a HDRS față de valoarea inițială înainte de tratament. Conform acestui criteriu, după 24 de săptămâni de DBS, șase pacienți și 6 non-respondenți au fost clasificați ca respondenți clinici. Tabelul 2 listează HDRS în trei puncte de timp. Contrastele lui Helmert au arătat că la respondenți HDRS a fost inițial diferit în comparație cu momentele ulterioare, F (1, 5) = 25, 66, p = 0, 004, η p 2 = 0, 84 și diferit după 4 săptămâni comparativ cu 24 de săptămâni, F (1 5) = 48, 60, p = 0, 001, rp2 = 0, 91. HDRS la persoanele care nu răspund inițial diferă comparativ cu momentele de timp ulterioare, F (1, 5) = 27, 33, p = 0, 003, η p2 = 0, 84, dar nu după 4 săptămâni comparativ cu 24 de săptămâni, F (1, 5) = 1, 42, p = 0, 287, rp2 = 0, 22.

Tabel în dimensiune completă

Theta Cordance

Tabel în dimensiune completă

Procent-Modificare

DISCUŢIE

SCC DBS pare a fi o abordare promițătoare a TRD, dar este invazivă, costisitoare și are potențialul de efecte adverse. Prin urmare, este important să se identifice potențiali biomarkeri pentru prezicerea răspunsului antidepresiv la tratamentul DBS înainte de intervenție. Acest studiu a examinat utilitatea FTC în repaus la momentul inițial și modificările timpurii în timpul tratamentului pentru a prezice un răspuns antidepresiv la DBS. Au fost abordate două întrebări principale: (1) FTC a prezis un răspuns antidepresiv la începutul studiului și (2) modificările timpurii ale FTC au prezis un răspuns antidepresiv? Se aștepta ca FTC la începutul tratamentului și modificările FTC imediat după începerea tratamentului să prezică un răspuns antidepresiv la tratamentul cu SCC DBS. Ca răspuns la aceste întrebări, s-a constatat că: (1) FTC mai mici la momentul inițial (și FTC mai mari la 4 săptămâni) au prezis un răspuns mai bun antidepresiv după 24 de săptămâni și (2) creșteri timpurii ale FTC (de bază - 4 săptămâni) prezise antidepresive mai bune.răspuns ulterior (4-24 săptămâni) și în timpul studiului (valoarea inițială - 24 săptămâni).

Trebuie subliniat faptul că FTC aici „a prezis” un răspuns antidepresiv în două sensuri: o relație statistică și, în plus, o prioritate de timp. Prin urmare, se poate presupune că modificările FTC ar fi putut face parte din lanțul cauzal al evenimentelor care leagă SCC DBS cu modificările consecvente ale severității depresiei. În schimb, PTC (după 24 de săptămâni) a fost asociat concomitent cu un răspuns antidepresiv (după 24 de săptămâni) și, prin urmare, a fost doar „predictiv” al răspunsului antidepresiv în ceea ce privește o relație statistică. În general, rezultatele sugerează o imagine în care creșterile timpurii ale FTC reflectă debutul procesului de normalizare PFC și/sau ACC, în paralel cu SCC DBS în curs, ducând la o reducere consecventă a depresiei. PTC pare a fi legat doar de aceste evenimente. Mecanismele DBS sunt cel mai bine studiate folosind metode de rezoluție mai mare și vor necesita tehnici extinse pentru modelarea datelor cu densitate mai mare - analize care depășesc domeniul de aplicare al acestui raport. Este posibil ca o astfel de muncă să necesite modelarea dinamicii rețelei și nu neapărat stările unei regiuni izolate. Studiile viitoare vor căuta să coreleze PET co-achiziționat și EEG pentru a aborda aceste probleme.

Datorită dimensiunii reduse a eșantionului și a importanței determinării precise a naturii biomarkerilor pentru potențiale aplicații clinice, repetarea constatărilor actuale este crucială. Descoperirile actuale sunt în general în concordanță cu cele anterioare în sensul cel mai larg că FTC la momentul inițial înainte de tratament și modificările FTC față de valoarea inițială au prezis puternic un răspuns antidepresiv ulterior. Cu toate acestea, constatările actuale sunt oarecum în contradicție cu cele anterioare la un nivel mai detaliat. Mai exact, în studiile anterioare în care pacienții au fost tratați cu antidepresive, o scădere a FTC față de valoarea inițială a prezis un răspuns clinic mai bun (Bares și colab., 2008, 2010, 2012; Cook și colab., 2002; Hunter și colab., 2010) . În plus, Bares și colab. (2012) au găsit un FTC mai mare la momentul inițial la respondenții clinici comparativ cu cei care nu au răspuns. În mod similar, Pizzagalli și colab. (2001, 2002) și Mulert și colab. (2007) au constatat că CSD theta mai mare la momentul inițial înainte de tratamentul localizat la ACC rostral a prezis un răspuns clinic mai bun la antidepresive.

În contrast, acest studiu a constatat că: (1) FTC mai mici la momentul inițial și (2) creșterile timpurii ale FTC de la momentul inițial au fost asociate fiecare cu un răspuns clinic mai bun la SCC DBS. Vor fi necesare studii suplimentare pentru a elucida diferențele aparente dintre aceste constatări și cele raportate anterior în alte subgrupuri depresive tratate cu diferite medicamente. Având în vedere unele posibile motive pentru aceste aparente discrepanțe, trebuie amintit mai întâi că mulți generatori potențiali de neuroni, inclusiv PFC moderat și ACC rostral, contribuie la măsurile FTC actuale. În plus, activitatea theta se poate corela între ACC și PFC (Pizzagalli și colab., 2003). Nu este posibil să se determine dacă rezultatele actuale se datorează efectelor directe ale DBS asupra țintei anatomice a stimulării directe sau undeva în aval în rețeaua distribuită limbo-corticală pentru a regla starea de spirit și a influența reglarea care se crede că este disfuncțională în TRD ( Mayberg, 2009). Dacă se poate presupune că măsurile FTC actuale reflectă contribuții semnificative la PFC, constatarea că o creștere a FTC prevăzută de scăderea depresiei ar avea sens și, în plus, ar fi în concordanță cu noțiunea de hipofrontalitate ca mecanism cauzal în etiologia și menținerea depresie majoră. tulburare și TRD.

Deși mecanismul de acțiune asupra SCC DBS nu este bine cunoscut, este probabil să difere de mecanismul diferitelor antidepresive care au fost investigate în studiile anterioare. În acest context, un aspect unic al grupului actual de pacienți a fost acela că nu toți au răspuns anterior la tratamentele antidepresive similare cu cele examinate în rapoartele anterioare, precum și la ECT. Mai mult, pacienții din acest eșantion au fost, de asemenea, susceptibili de a fi atipici în ceea ce privește severitatea bolii, cronicitatea și rezistența la tratament. Alte caracteristici care ar putea diferenția eșantionul actual de pacienți de pacienții din studiile anterioare includ faptul că toți pacienții au primit diferite terapii medicamentoase concomitent cu DBS și că pacienții cu subtipuri de depresie unipolară și bipolară au fost amestecați. Cu toate acestea, unele dintre aceste efecte potențiale au fost evaluate statistic în acest raport (numărul de episoade depresive anterioare, numărul de medicamente curente și diagnosticul unipolar/bipolar) și nu s-a constatat că au un efect semnificativ asupra relației predictive dintre FTC și răspunsul antidepresiv. Cu toate acestea, efectele posibile asupra proprietăților eșantionului nu pot fi excluse; de aceea, sunt necesare replici independente cu probe mai mari.

concluzie

FTC la momentul inițial al tratamentului și modificările FTC la începutul tratamentului au ambele potențiale utilități ca biomarkeri pentru prezicerea răspunsului clinic de 6 luni la SCC DBS pentru TRD.