obiecte

abstract

Evaluarea rentabilității screeningului de rutină al sindromului Lynch (LS) la pacienții cu cancer colorectal (CRC) ≤ 70 de ani.

metode:

O serie populară de pacienți cu CRC ≤ 70 de ani a fost examinată în mod obișnuit pentru LS. Am calculat anii de viață (LYG) și raporturile incrementale cost-eficacitate (ICER) pentru diferite limite de vârstă și am comparat screening-ul bazat pe vârstă cu liniile directoare Bethesda revizuite.

rezultatele:

Screeningul a 1.117 pacienți cu CRC a identificat 23 de pacienți cu LS, dintre care 7 aveau vârsta de 50 de ani, 7 aveau 51-60 de ani și 9 pacienți de 61-70 de ani. În plus, 70 de purtători LS (14, 42 și 14 în fiecare grupă de vârstă) au fost identificați printre rude. Proiectarea a fost de 205, 9 LYG sau 43, 6, 118, 0 și 44, 3 LYG pe categorie de vârstă. ICER au fost de 4.266 EUR/LYG pentru screening-ul pacienților cu CRC ≤ 60 ani comparativ cu pacienții ≤ 50 ani și 7.051 EUR/LYG pentru screening-ul pacienților cu CRC ≤ 70 ani comparativ cu pacienții ≤ 60 ani. Ghidurile Bethesda revizuite au identificat 70 din 93 (75%) de transportatori LS. ICER pentru screening LS la pacienții cu CRC ≤ 70 de ani comparativ cu liniile directoare revizuite pentru Bethesda a fost de 7,341 EUR/LYG. Toate ICER-urile au rămas mai mici de 13.000 EUR/LYG în analizele de sensibilitate unidirecționale.

concluzie:

Screeningul de rutină al LS utilizând analiza instabilității microsateliților, imunohistochimiei și hipermetilării MLH1 la pacienții cu CRC ≤ 70 de ani este o strategie rentabilă, cu beneficii clinice importante pentru pacienții cu CRC și rudele acestora.

Genet Med 18 10, 966–973.

Sindromul Lynch (LS) este cel mai frecvent sindrom de cancer colorectal moștenit (CRC), reprezentând 2-3% din toate cazurile de CRC. 1, 2, 3 Acest sindrom se caracterizează prin CRC cu debut precoce, carcinom endometrial și alte tipuri de cancer extracolonic. 4 Mutațiile uneia dintre cele patru gene de reparare a nepotrivirii (MMR) ale MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2 sau ale genei TACSTD1 sunt un defect major în LS. Detectarea LS la pacienții cu CRC este de o mare importanță, deoarece pacienții afectați și membrii familiei pot utiliza programe de monitorizare a LS care reduc incidența și mortalitatea CRC cu 56-70%. 6, 7

Diagnosticul molecular al țesutului tumoral constând în analiza instabilității microsateliților (MSI) și colorarea imunohistochimică (IHC) pentru pierderea expresiei proteinei MMR poate identifica pacienții cu risc crescut de LS. Cu toate acestea, pierderea expresiei proteinei MLH1 poate apărea și în tumorile sporadice ca urmare a hipermetilării promotorului somatic MLH1. Prin urmare, tumorile sporadice cu deficit de MLH1 pot fi distinse de tumorile asociate cu LS prin analiza de hipermetilare MLH1. 9

Liniile directoare revizuite Bethesda au fost elaborate pentru a selecta pacienții potriviți pentru testarea MSI și pentru analiza IHC pe baza criteriilor clinice. Aceste linii directoare sunt slab aplicate în practica clinică și pot lipsi la un număr semnificativ de pacienți cu SL datorită sensibilității limitate. Analiza de rutină a MSI și IHC a fost recomandată anterior la pacienții cu CRC de 50 de ani. S-a propus screening-ul de rutină al LS pentru a îmbunătăți detectarea LS, dar valorile limită sunt încă în discuție. 15, 16, 17 Recent, Task Force-ul multi-societății SUA privind cancerul colorectal, precum și un grup european de experți au recomandat screening-ul de rutină al LS prin analiză MSI sau IHC și hipermetilare MLH1 la pacienții cu CRC. Orientările SUA susțin testarea universală a tumorii pentru LS, în timp ce experții europeni au recomandat recent screening-ul universal pentru LS sau screening-ul de rutină pentru pacienții cu CRC până la 70 de ani.

Am raportat anterior că analiza de rutină a MSI și IHC pentru proteinele MMR a relevat un profil compatibil LS la 4,5% dintre pacienții cu CRC ≤ 70 de ani. Mulți dintre acești pacienți aveau> 50 de ani. Scopul acestui studiu a fost de a evalua rentabilitatea screening-ului de rutină al LS prin analiza hipermetilării MSI, IHC și MLH1 la pacienții cu CRC ≤ 70 de ani. Am comparat costurile și beneficiile pentru sănătate ale screening-ului LS în funcție de vârstă până la vârsta de 70 de ani. De asemenea, am comparat screening-ul de rutină al LS în rândul pacienților cu CRC până la 70 de ani cu screening-ul LS pe ​​baza ghidurilor revizuite Bethesda.

Materiale și metode

Subiecte și procesare diagnostic

rutină

Prelucrarea diagnosticului pentru detectarea sindromului Lynch la pacienții cu cancer colorectal ≤70 de ani . CRC, cancer colorectal; MMR, corectarea nepotrivirii; MSI, instabilitate microsatelit; MSI-MSI înalt, de înaltă calitate; MSS, stabil microsatelitic; VUS, variantă de semnificație necunoscută. † În 4 din 41 de cazuri, a fost efectuată analiza mutației germinale în prima etapă. La un pacient, s-a identificat o mutație MMR patogenă în țesutul stromal rezecat în timpul intervenției chirurgicale de cancer colorectal. Nici acest pacient și nici rude nu au fost disponibili pentru analiza mutației germinale. Acest pacient a fost exclus din analize.

Imagine la dimensiune completă

Dacă s-a identificat o mutație patogenă a liniei germinale într-una dintre genele MMR sau în gena TACSTD1, pacienții au fost desemnați ca pacienți indexați. Pacienții apropiați au fost contactați de pacienții indexați și au oferit consiliere genetică și analiză mutațională țintită. Am colectat date cu privire la numărul de rude care au primit consiliere și analiza țintită a mutațiilor și numărul de purtători LS identificați între aceste rude până în mai 2014. Acest studiu a fost aprobat de comisiile instituționale de evaluare ale spitalelor participante.

eficacitate

Eficacitatea screeningului LS a fost exprimată în ani de viață (LYG) pe baza numărului de purtători LS găsiți la pacienții cu CRC și a rudelor lor și a estimărilor din literatură. În studiile anterioare, supravegherea LS a fost asociată cu 0,09-2,5 LYG la pacienții cu un indice și 0,49-32,69 LYG la rude. 12, 16, 17, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 Pentru analiza noastră, am înregistrat 3% LYG cu discount direct din studiile anterioare. Dacă au fost raportate numai LYG nedescontate sau LYG cu o rată de reducere diferită, atunci le-am redus cu 3% pe an ( Tabel suplimentar S1 pe net). Dacă nerespectarea programelor de monitorizare LS nu a fost inclusă în LYG raportat, atunci am corectat LYG presupunând conformitatea cu aceste programe de 80% atât pentru pacienții indicatori, cât și pentru purtătorii LS în rudele lor. În scenariul nostru de bază, am folosit mediana tuturor estimărilor din literatură ( tabelul 1 ). Dacă pacientul cu indicele a murit, atunci doar rudele au aflat despre urmărire. Nu am anticipat costuri de urmărire sau beneficii la pacienții cu CRC și rude la care nu a fost identificată nicio mutație patogenă.

Tabel în dimensiune completă

cheltuieli

Analize de rentabilitate

Am evaluat rentabilitatea screeningului LS utilizând modelul cost-eficacitate al cazului de bază (adică folosind cele mai recunoscute valori ale parametrilor) și limitele de vârstă de 60 și 70 de ani din punctul de vedere al furnizorului de asistență medicală. Screeningul LS a fost strategia de referință pentru pacienții cu CRC ≤ 50 de ani. Rapoartele cost-eficiență incrementale (ICER) la limita de vârstă au fost exprimate ca costuri suplimentare LYG. Pentru a testa robustețea ICER, am efectuat analize de sensibilitate unidirecționale. Sa presupus că costurile vor varia de la jumătate la două ori în comparație cu calculul. Intervalele tuturor celorlalți parametri s-au bazat pe literatură ( tabelul 1 ).

Respectarea orientărilor Bethesda revizuite

Proporția pacienților cu CRC care respectă liniile directoare revizuite Bethesda s-a bazat pe literatură ( tabelul 1 ). Într-o populație neselectată, 26-50% dintre pacienții cu CRC îndeplinesc recomandările Bethesda revizuite. Am presupus că doar 26% dintre pacienții cu CRC din cohorta noastră au respectat aceste orientări, deoarece această abordare este în detrimentul unei strategii de screening orientate către vârstă. La toți pacienții cu indicele, s-a obținut un istoric familial detaliat în timpul consilierii genetice, iar conformitatea cu liniile directoare revizuite Bethesda a fost evaluată de către un genetician clinic (AW).

Rezultatul

În cohorta noastră populară, 50 din 1117 pacienți cu CRC (4,5%) au fost suspectați de a avea LS prin analiza de rutină a MSI și IHC ( figura 1 ). Secvențierea secvențială a genei MMR la 42 dintre acești pacienți cu CRC a identificat în cele din urmă 24 de pacienți cu LS (2,1%). Într-un caz, a fost identificată o mutație a liniei germinale în țesutul stromal rezecat împreună cu țesutul CRC. Deoarece nici acest pacient și nici rude nu erau disponibile pentru secvențierea genei MMR, pacientul nu a fost considerat un pacient indexat.

Eficacitatea strategiilor de vârstă

Vârsta medie a pacienților cu CRC a fost de 61 de ani (interval interquartil: 55-66); 144 de pacienți cu CRC au fost în vârstă

Costul total și anii de viață (LYG) la screeningul sindromului Lynch la pacienții cu cancer colorectal ≤ 50 de ani, ≤ 60 de ani și ≤ 70 de ani . ICER (rapoarte de cost-eficiență incrementale) sunt exprimate ca costuri incrementale pentru LYG suplimentar comparativ cu strategia anterioară.

Imagine la dimensiune completă

Screeningul LS la pacienții cu CRC ≤ 60 de ani a avut un ICER de 4.226 EUR/LYG comparativ cu pacienții cu screening în vârstă de 34 de ani. În Marea Britanie și Statele Unite, pragul este de 50.000 USD/LYG (

40.000 EUR/LYG) este utilizat în mod obișnuit în analizele de rentabilitate în screening-ul cancerului. Cu toate acestea, pragurile peste 50.000 USD/LYG pot fi, de asemenea, justificate. 35

Analiza noastră de sensibilitate a confirmat concluziile altor studii că beneficiul prezis (LYG) din monitorizarea LS are un impact imens asupra ICER, în special LYG-ul prevăzut pentru rude. 12, 16, 17, 23, 24, 27 Beneficiul programelor de urmărire LS pentru rude, pe care l-am estimat din literatura de specialitate, a variat de la 0,41 LYG la 16,74 LYG per rudă ( tabelul 1 A tabelul suplimentar S1 pe net). Aceste diferențe extreme reflectă impactul ipotezelor asupra parametrilor incerti, cum ar fi riscul de CRC pentru operatorii de transport LS, modul și reducerea riscului de urmărire LS și respectarea așteptată a programelor de urmărire LS. În analiza noastră de caz de bază, am utilizat mediana tuturor estimărilor din literatura de specialitate pentru a obține estimări fiabile. În analizele noastre de sensibilitate unidirecțională, am luat în considerare o serie de estimări din literatura de specialitate, care au dus la încadrarea ICER în pragurile de cost-eficacitate acceptate în prezent. În special, toate ICER-urile au rămas sub 13.000 EUR/LYG.

Sensibilitatea ghidurilor Bethesda revizuite în grupul nostru a fost de 74%. În literatura anterioară, sensibilitatea acestor linii directoare a fost de 72-88%. Pentru a evalua rentabilitatea screening-ului LS orientat spre vârstă în comparație cu ghidurile Bethesda revizuite, am presupus că doar 26% dintre pacienții cu CRC din grupul nostru au respectat ghidurile Bethesda revizuite. Am presupus 100% conformitatea cu liniile directoare revizuite Bethesda, în timp ce în practica clinică, diagnosticul molecular pentru LS poate fi efectuat doar la 11-14% dintre pacienții care respectă aceste linii directoare. 11, 36 Într-un studiu anterior, screening-ul LS cu diagnostic molecular a fost strategia preferată, cu o rată scăzută de neaplicare a liniilor directoare Bethesda revizuite. 16 În studiul nostru, ICER pentru screeningul LS la pacienții cu CRC ≤ 70 de ani a fost mai mic de 13.000 €/LYG comparativ cu testarea conform ghidurilor Bethesda revizuite. Depistarea LS orientată către vârstă poate fi mult mai simplă și, prin urmare, mai rentabilă în practica clinică decât criteriile clinice bazate pe familie.

Se preconizează că screening-ul LS fără nicio restricție de vârstă va crește în continuare beneficiul pentru purtătorii LS. Orientările SUA au recomandat screeningul LS al tuturor pacienților cu analiza CRC a IHC sau MSI ca o posibilă strategie de screening. 18 Cu toate acestea, nu este clar dacă beneficiile screeningului universal al LS vor fi acceptabile. În cohorta noastră populară, prevalența LS a scăzut odată cu creșterea vârstei diagnosticului CRC. Recent s-a constatat că testarea universală a tumorii pentru LS nu a fost rentabilă folosind modelul dezvoltat de Barzi și colab. Interesant este că combinația cu modelele predictive a fost rentabilă, dar numai în cazul unui istoric familial disponibil, despre care se știe că este o provocare clinică importantă. În conformitate cu aceste constatări, grupul de cercetare german a concluzionat, de asemenea, că cea mai rentabilă strategie implică evaluarea istoricului familial. Un recent studiu internațional de validare a confirmat validitatea și utilitatea clinică potențială a modelelor predictive pentru testarea directă. 37

Punctele forte ale acestui studiu sunt utilizarea datelor reale pentru pacienții indexați și rudele acestora, includerea analizei de hipermetilare MLH1 în procesarea diagnosticului, o analiză detaliată a costurilor de diagnostic și includerea supravegherii ginecologice. Din cunoștințele noastre, acest studiu este prima analiză a costurilor screeningului LS folosind date de cost și de familie derivate direct dintr-o cohortă potențială de pacienți cu CRC. Spre deosebire de studiile care se bazează pe ipoteze în modelele de rentabilitate, am încercat să rămânem aproape de datele colectate prospectiv. În plus, în calcule s-au utilizat economii minime de costuri în prevenirea CRC. În practică, este posibil ca reducerea costurilor generate de screening-ul LS să fie mult mai mare.

În concluzie, screeningul de rutină al LS la pacienții cu CRC până la 70 de ani este o strategie rentabilă în conformitate cu standardele actuale, cu beneficii clinice semnificative pentru purtătorii LS în rândul pacienților cu CRC și al rudelor acestora. Rezultatele noastre susțin recomandarea recentă pentru screeningul LS prin analiza MSI sau IHC și hipermetilarea MLH1 la toți pacienții cu CRC ≤ 70 de ani. 18, 19

dezvăluire

Autorii nu declară niciun conflict de interese.