faah

  • abstract
  • Justificare:
  • Metodologie și rezultate:
  • concluzie:
  • introducere
  • Rezultatul
  • Șoarecii FAAH -/- prezintă un aport alimentar similar, dar au crescut greutatea corporală în comparație cu așternuturile de tip sălbatic
  • Șoarecii FAAH -/- prezintă un aport crescut de alimente în întuneric și un aport scăzut de alimente la lumină
  • Creșterea performanței operative și a motivației alimentare la șoarecii FAAH -/-
  • Rimonabant reduce performanța operativă și motivația alimentară la șoareci FAAH -/- și de tip sălbatic
  • Șoarecii FAAH -/- au o greutate crescută și un conținut de lipide
  • Șoarecii FAAH -/- au niveluri crescute de glucoză, insulină și leptină, dar au scăzut nivelurile de adiponectină
  • Șoarecii FAAH -/- au niveluri crescute de AEA și OEA, dar nu de 2-AG
  • discuţie
  • Conflict de interese
  • O rectificare la acest articol a fost publicată la 13 martie 2012

abstract

Justificare:

Amida acidului gras hidrolazic (FAAH) este enzima degradantă majoră a ananolamidelor etanolamide ale acizilor grași (AEA) și a oleoiletanolamidelor (OEA), care au efectul opus asupra aportului alimentar și echilibrului energetic. AEA, un ligand endogen al receptorilor canabinoizi CB1, mărește aportul alimentar și stocarea energiei, în timp ce OEA se leagă de receptorii activați de proliferatorii activați cu peroxizom și de a reduce aportul de alimente și de a promova lipoliza. Pentru a elucida rolul FAAH în aportul alimentar și echilibrul energetic, am evaluat diferite reacții metabolice și comportamentale asociate hrănirii la șoarecii cu deficit de FAAH (FAAH -/-) și așternutul lor de tip sălbatic.

Metodologie și rezultate:

Aportul zilnic total de alimente a fost similar în ambele genotipuri, dar aportul ridicat de grăsimi a crescut pe întuneric și a scăzut în timpul orelor de lumină la șoarecii FAAH -/-. Efectele potențante și motivante ale alimentelor au fost, de asemenea, crescute la șoarecii FAAH -/- așa cum se arată în modelele comportamentale operatorii. Aceste răspunsuri comportamentale au fost inversate prin administrarea rimonabantului antagonist selectiv cannabinoid CB1. Șoarecii FAAH -/- au crescut, de asemenea, greutatea corporală, țesutul adipos total, acizii grași plasmatici și nivelurile de trigliceride în plasmă, ficat, mușchi scheletic și țesut adipos. În consecință, nivelurile de leptină au crescut și nivelurile de adiponectină au scăzut la acești mutanți. Șoarecii FAAH -/- au prezentat, de asemenea, niveluri crescute de insulină plasmatică și glucoză din sânge, dezvăluind rezistența la insulină. Așa cum era de așteptat, atât nivelul AEA, cât și nivelul OEA au crescut în hipotalamus, intestinul subțire și ficatul șoarecilor FAAH -/- .

concluzie:

Aceste rezultate sugerează că deficiența FAAH promovează predominant stocarea energiei prin mecanisme independente de aportul de alimente, prin creșterea nivelurilor de AEA, mai degrabă decât prin promovarea efectelor anorexice ale OEA.

Proprietățile orexigenice ale derivaților Cannabis sativa sunt mediate de receptorii canabinoizi CB 1, care sunt implicați în reglarea aportului alimentar și a echilibrului energetic. 1 Rimonabantul antagonist selectiv al receptorului CB1 reduce greutatea corporală și îmbunătățește mai mulți parametri metabolici la animale 2 și la oameni. Receptorii 3 CB 1 sunt exprimați în țesuturile centrale și periferice implicate în controlul aportului alimentar și al metabolismului. 4 Activarea receptorilor CB1 în nucleul paraventricular al hipotalamusului crește pofta de mâncare, iar sistemul limbic crește valoarea motivațională a alimentelor. 6, 7 Stimularea receptorului CB 1 în intestinul subțire inhibă semnalele de sațietate periferică transmise de fibrele senzoriale vagale către nucleul paraventricular al hipotalamusului. 8, 9 Activarea receptorului CB 1 în țesuturile periferice promovează, de asemenea, stocarea energiei prin mecanisme independente de aportul alimentar. Astfel, activarea receptorilor CB1 facilitează stocarea acizilor grași în adipocite, 4, 10 și liponeogeneza în ficat. 11

Rezultatul

Șoarecii FAAH -/- prezintă un aport alimentar similar, dar au crescut greutatea corporală în comparație cu așternuturile de tip sălbatic

Șoarecii FAAH -/- și așternutul lor de tip sălbatic au fost hrăniți ad libitum pe o dietă standard sau bogată în grăsimi timp de 7 săptămâni, iar greutatea corporală a fost înregistrată săptămânal. Șoarecii FAAH -/- au prezentat greutăți corporale mai mari decât frații de tip sălbatic de la începutul experimentului (P și/sau de tip sălbatic au fost menținuți atunci când au fost expuși la o dietă standard și bogată în grăsimi, așa cum este determinată de ANOVA cu două căi (Figura 2a; Tabelul 1). Cu dieta standard, această diferență în greutatea corporală a fost similară de la începutul până la sfârșitul experimentului, spre deosebire de diferențele de greutate corporală dintre șoarecii FAAH -/- și de tip sălbatic peste un dieta cu grăsimi a crescut în timp. rezultatele expunerii la o dietă bogată în grăsimi sunt semnificativ mai mari la șoarecii FAAH -/- decât la animalele de tip sălbatic, comparativ cu același genotip pe o dietă standard, sugerând o sensibilitate mai mare a FAAH -/- șoarecii cresc în greutate la o dietă cu un conținut ridicat de grăsimi comparativ cu puii lor de tip sălbatic.

Greutate corporala ( A ) și consumul de alimente ( b ) la șoareci FAAH -/- (negri) (n = 10-12) și așternuturi de tip sălbatic (alb) (n = 9-12) conform dietei standard (cercuri) și bogate în grăsimi (pătrate). Greutatea corporală și aportul de alimente au fost determinate o dată pe săptămână timp de 7 săptămâni consecutive. Datele privind greutatea corporală sunt exprimate ca medie ± sem grame de greutate corporală. ⋆ ⋆ P ⋆ ⋆ ⋆ P ★ P ★ ★ P ★ ★ ★ P ⋆ ⋆ ⋆ P -/- și de tip sălbatic în dieta standard și bogată în grăsimi. Un ANOVA cu două căi a indicat un efect semnificativ al nutriției în ambele genotipuri și o interacțiune semnificativă între vârstă și genotip la animalele cu conținut ridicat de grăsimi. Cu toate acestea, o ANOVA unidirecțională ulterioară a relevat diferențe semnificative doar între dietă, dar nu și între genotipuri (Figura 2b; Tabelul 1). Pentru a determina dacă diferențele în activitatea fizică au contribuit la creșterea în greutate la șoarecii FAAH -/-, activitatea locomotorie a fost măsurată în ambele genotipuri. Șoarecii FAAH-α de tip sălbatic au prezentat variații circadiene în activitatea locomotorie, ambele crescând activitatea în perioada întunecată. Cu toate acestea, nu s-au găsit diferențe între genotipuri în niciuna dintre măsurătorile de locomotivă (Tabelul 1).

Șoarecii FAAH -/- prezintă un aport crescut de alimente în întuneric și un aport scăzut de alimente la lumină

Valorile consumului orar de hrană și parametrii alimentelor au fost evaluate în așternuturile FAAH -/- și de tip sălbatic. Așa cum era de așteptat, animalele din dieta standard au consumat mai multe alimente pe întuneric decât în ​​perioada de lumină, dar nu au fost observate diferențe între genotipuri. Când animalele au fost hrănite cu o dietă bogată în grăsimi, s-au observat diferențe semnificative între genotipuri. Șoarecii de tip sălbatic au consumat o cantitate similară de alimente bogate în grăsimi în timpul orelor întunecate și luminoase. În schimb, șoarecii FAAH -/- au mâncat mai multă mâncare în timpul întunericului decât în ​​timpul orelor de lumină decât cu dieta standard (Figura 3; Tabelul 1).

Aportul alimentar orar la șoareci FAAH -/- (negri) (n = 10-12) și la câinii de tip sălbatic (albi) (n = 9-12) pe o dietă standard (cercuri) și bogată în grăsimi (pătrate). Aportul alimentar a fost măsurat o dată pe oră timp de 20 de ore consecutive. Datele sunt exprimate ca medie ± sem grame de alimente consumate la 100 g de greutate corporală. P -/- și la puii de tip sălbatic. ★ P ★ ★ P -/- totuși, s-a observat doar o reducere semnificativă a latenței comparativ cu așternuturile de tip sălbatic. Nu s-au găsit diferențe între genotipuri la niciunul dintre ceilalți parametri evaluați (datele nu sunt prezentate).

Creșterea performanței operative și a motivației alimentare la șoarecii FAAH -/-

Șoarecii FAAH -/- și de tip sălbatic au fost ținuți sub restricție alimentară și instruiți să se autoalimenteze conform unui program de creștere FR1 timp de 20 de zile. Efectele potențiale și motivația de a obține diferite tipuri de alimente (pelete standard, pelete de grăsime sau pelete de ciocolată) au fost evaluate în conformitate cu programul de amplificare FR1, FR5 și PR la șoareci care îndeplineau anterior criteriile de auto-îndeplinire (Figura 4; Tabelul 1) pentru diferite tipuri de alimente din ambele genotipuri. La animalele de tip sălbatic, numărul reacțiilor în timpul îndeplinirii criteriilor FR1 a fost similar pentru peletele standard de ciocolată și grăsimi (F (2, 36) = 1.763, ns). Când animalele de tip sălbatic au fost antrenate conform programului FR5, numărul de răspunsuri active în timpul îndeplinirii criteriilor de recuperare a variat în funcție de tipul de hrană (F (2, 36) = 6.846, P

Proprietățile îmbunătățitoare ale peletelor de ciocolată au fost evaluate la șoareci FAAH -/- și așternuturi de tip sălbatic în conformitate cu planurile FR5 și PR după administrarea acută de vehicul și rimonabant (Figura 5). Administrarea antagonistului CB1 rimonabant a redus performanța FAAH -/- în sarcinile chirurgicale care recompensează alimentele la niveluri comparabile cu nivelurile de tip sălbatic, sugerând o interacțiune semnificativă tratament-genotip (Tabelul 1). Ca și în experimentul anterior, șoarecii FAAH -/- au prezentat un număr mai mare de răspunsuri FR5 și un punct de întrerupere PR mai mare decât șoarecii de tip sălbatic după administrarea vehiculului. Administrarea de rimonabant a redus semnificativ numărul de răspunsuri active la tipul sălbatic (F (1, 11) = 58, 010, P -/- șoareci (F (1, 14) = 157, 073, P -/- (F ( 1, 13)). = 44, 822, P

Efectele rimonabantului acut (5 mg/kg, intraperitoneal) asupra autoadministrării chirurgicale a peletelor de ciocolată la șoareci FAAH -/- (bare negre) (n = 15) și litere de tip sălbatic (bare albe) (n = 12) de mai jos FR5 ( A ) și PR ( b ) programele de întărire. Datele sunt exprimate ca medie ± sem a amplificatoarelor obținute peste 1 oră la animale sub FR5 și punctul de întrerupere atins de PR. ★ ⋆ ⋆ P ★★ P -/- au greutate crescută și conținut de lipide

Masa totală de grăsime retroperitoneală, conținutul de TAG în țesutul adipos, ficat, mușchi scheletic și plasmă, precum și FFA din plasmă au fost măsurate la șoarecii FAAH și de tip sălbatic expuși la o dietă bogată în grăsimi (Figura 6). Șoarecii FAAH -/- au prezentat cantități mai mari de masă totală de grăsime viscerală comparativ cu șoarecii de tip sălbatic (P -/- au prezentat, de asemenea, niveluri semnificativ mai mari de TAG în țesutul adipos (P -/- crescut semnificativ comparativ cu animalele FAAH +/+ (P -/-

Grăsime totală ( A ), analiza nivelurilor de trigliceride (TAG) în țesutul adipos ( b ) și fripturi ( c ) nivel muscular solid ( d ) și plasmă ( e ) și nivelurile de acid gras non-plasmatic (FFA) ( f ) la șoareci FAAH -/- (bare negre) (n = 12) și așternuturi de tip sălbatic (bare albe) (n = 12) sub un conținut ridicat de grăsimi. Cantitatea de date despre țesutul adipos este exprimată ca medie ± sem grame de grăsime pe kg de greutate corporală, datele TAG pe țesut sunt exprimate ca medie ± sem μg TAG pe gram de țesut, TAG plasmatic se exprimă ca nivel mediu ± sem mg TAG pe 100 ml de plasmă și nivelurile FFA sunt exprimate ca media ± sem mmol mmol de FFA per plasmă. ★ P ★★ P ★★★ P -/- au niveluri crescute de glucoză, insulină și leptină, dar au scăzut nivelurile de adiponectină

Glicemia și nivelurile plasmatice de insulină, leptină și adiponectină au fost determinate la șoarecii de tip sălbatic FAAH-α cu conținut ridicat de grăsimi (Figura 7). Animalele FAAH -/- au prezentat niveluri semnificativ mai ridicate de glucoză la șoarecii P -/- (șoareci P -/-)

Nivelurile de glucoză plasmatică, insulină, leptină și adiponectină la șoareci FAAH -/- (bare negre) (n = 12) și litere de tip sălbatic (bare albe) (n = 12). Nivelurile de glucoză ( A ) sunt exprimate ca media ± sem mg mg de glucoză la 100 ml de plasmă. Nivelurile de insulină ( b ) și leptină ( c ) sunt exprimate ca medie ± sem ng ng de hormon pe ml de plasmă. Nivelurile de adiponectină ( d ) sunt exprimate ca medie ± sem μg de hormon pe ml de plasmă. ★ P ★★ P ★★★ P -/- au niveluri AEA și OEA crescute, dar nu și 2-AG

Nivelurile celor doi endocannabinoizi majori AEA și 2-AG și OEA au fost analizate în diferite țesuturi implicate în comportamentul și metabolismul alimentelor (hipotalamus, duoden, jejun și ficat) de la șoareci knockout FAAH și descendenți de tip sălbatic expuși la grăsimi bogate. alimente. AEA și OEA, care sunt degradate de FAAH, au prezentat niveluri semnificativ crescute în hipotalamus (P -/- comparativ cu așternuturile de tip sălbatic. Cu toate acestea, 2-AG, care nu este metabolizat de FAAH, a prezentat niveluri similare în toate zonele centrale și periferice țesuturi evaluate la șoareci. FAAH -/- și tip sălbatic (Figurile 8b, e, cârlig).

A fost de asemenea analizată implicarea specifică a receptorilor CB1 în motivația alimentară crescută la șoarecii FAAH -/-. Rimonabantul antagonist selectiv CB1 a fost injectat la animalele antrenate pentru autoadministrarea peletelor de ciocolată, tipul de alimente prezentând cel mai mare efect de potențare în experimentul anterior. Rimonabant a redus semnificativ numărul de răspunsuri la planurile FR5 sau PR la șoareci FAAH -/- și de tip sălbatic. Receptorii CB 1 joacă un rol crucial în îmbunătățirea efectelor alimentelor gustoase și în fenotipul comportamental FAAH -/-. Această implicare a fost indicată de o interacțiune semnificativă între tratamentul cu rimonabant și genotipul autoadministrat al alimentelor cu ciocolată și performanțe similare ale ambelor genotipuri după administrarea de rimonabant observate în aceeași paradigmă. Conform acordului, ștergerea receptorilor CB1 și administrarea de rimonabant au fost raportate pentru a reduce semnificativ efectele potențatoare ale alimentelor dulci, dar nu grase. 7, 36 Efectele îmbunătățitoare ale alimentelor gustoase sunt mediate de nucleul accumbens, care conține niveluri ridicate de receptori CB1. 37 Administrarea topică a AEA în nucleul accumbens crește efectele asupra nutriției alimentelor. 13 Astfel, nivelurile crescute de AEA ar putea fi responsabile pentru o motivație crescută pentru hrana plăcută a animalelor FAAH -/- prin activarea receptorilor CB1 în nucleul accumbens.