Video: Colesterolul oxidat ca cauză a bolii Alzheimer (februarie 2021)
obiecte
- Biologie celulara
- boli
- metabolism
S-a constatat că enzima care leagă cei doi centri metabolici este reglată în sus în celulele adipoase de șoarece supraponderale. Inhibarea genei care codifică această enzimă protejează șoarecii de dieta indusă de obezitate. Vezi scrisoarea s.258
În ultimele decenii, disponibilitatea crescută a alimentelor a schimbat dramatic dieta multor oameni. În fiecare an, animalele sunt hrănite cu miliarde de cereale sau transformate în aditivi alimentari. Consumul de carne, grăsimi și glucide procesate rezultate de către oameni, însoțit de o reducere a cheltuielilor lor energetice, a provocat o supraîncărcare de nutriție, care a dus la creșterea adipozității și a incidenței bolilor ulterioare la nivel mondial. La pagina 258 a acestui număr, Kraus și colab. 1 identific Nnmt, care codifică enzima nicotinamidă N-metiltransferază (NNMT), ca o genă a cărei activitate este crescută prin supraîncărcare nutrițională și constat că Nnmt este necesar pentru acumularea de grăsimi. .
Depozitarea grăsimilor este esențială pentru dezvoltarea și supraviețuirea animalelor, în special în perioadele de macronutrienți reduși (proteine, grăsimi și carbohidrați), care au condus aproape sigur la 500 de milioane de ani de dezvoltare a animalelor 2. Sistemul de insulină permite animalelor să transforme excesul de carbohidrați în grăsimi - corpul corpului cel mai bogat în energie - în parte prin instruirea țesutului adipos să ia glucoză din sânge.
Capacitatea de a câștiga în greutate cu o dietă bogată în grăsimi este o trăsătură care crește supraviețuirea animalelor în timpul evoluției. Doar în cazul supraalimentării cronice, capacitatea noastră de a converti zahărul în grăsimi și de a depozita excesul de grăsime ne predispune mai degrabă la boli decât la rezistență la foamete.
Când gena care codifică transportorul de glucoză GLUT4, proteină sensibilă la insulină, este ștearsă din celulele adipoase de la șoarece, animalul dezvoltă rezistență la insulină în mai multe țesuturi și nu poate purifica în mod eficient glucoza din sânge 3. Deoarece insulina stimulează activitatea GLUT4 și este necesară și pentru sensibilitatea la insulină, modificarea circuitului insulinei GLUT4 are un efect semnificativ asupra metabolismului și poate duce la diabet. Componentele acestei rubrici ar putea, prin urmare, să apară ca substanțe țintă în medicamente pentru a atenua efectele supranutriției asupra sănătății umane.
Șoarecii care nu conțin sau supraexprimă GLUT4 în grăsimi sunt folosiți ca modele pentru persoanele sensibilizate sau rezistente la diabet 4. Pentru a identifica moleculele implicate în dezvoltarea diabetului, Kraus și colegii săi au folosit aceste animale pentru a găsi gene care sunt extrem de exprimate atunci când GLUT4 este șters și care sunt reprimate atunci când GLUT4 este supraexprimat. Nnmt a fost gena cea mai corelată invers. Într-adevăr, s-a demonstrat că supraexpresia Nnmt se corelează cu indicele de masă corporală într-un grup uman predispus la diabet.
Deși nu ar fi surprinzător dacă expresia Nnmt s-ar datora mai degrabă unei supranutriții cronice decât creșterii în greutate, Kraus et al. a constatat că expresia Nnmt în țesutul adipos s-a corelat nu numai cu procentul de grăsime din 20 de tulpini de șoarece, ci și cu sensibilitatea la obezitate indusă de dietă în 25 de tulpini. Acest lucru l-a calificat pe Nnmt ca fiind un candidat la medierea creșterii în greutate.
Kraus și colegii săi au dezvoltat un medicament care inhibă expresia Nnmt într-o tulpină de șoarece predispusă la creșterea în greutate pe o dietă bogată în grăsimi. Acest medicament a redus expresia Nnmt în grăsimi și ficat, dar nu în altă parte. În mod remarcabil, autorii au descoperit că șoarecii tratați au devenit rezistenți la obezitatea indusă de dietă. Cu toate acestea, este important să rețineți că șoarecii au un metabolism mult mai rapid decât oamenii și că studiul a fost de natură preventivă: tratamentul a permis șoarecilor săraci să reziste la creșterea în greutate și să mențină sensibilitatea la insulină pe o dietă bogată în grăsimi, dar șoarecii obezi nu au fost tratați pentru pierderea de grăsime.
Ce face NNMT și cum inhibarea acestuia reduce încorporarea grăsimilor din grăsimi în țesutul adipos? Kraus și colab. Au constatat că șoarecii tratați cu medicamente pe o dietă bogată în grăsimi nu mâncau mai puțin, nu se mișcau mai mult, nu produceau mai multă căldură sau excretau mai multe grăsimi decât animalele de control. În schimb, consumul de oxigen al animalelor a crescut, indicând un nivel crescut de oxidare a grăsimilor (procesul prin care grăsimea este transformată în energie) și au arătat o activitate crescută a căilor care afectează capacitatea celulelor adipoase de a stoca grăsimea.
NNMT este implicat în reglarea cofactorului nicotinamidă adenin dinucleotidă (NAD), o moleculă necesară în reacțiile care transformă macronutrienții în energie și care acționează și ca substrat consumat pentru enzime care îndeplinesc multe sarcini de reglare 6. Consumul de NAD produce nicotinamidă, un precursor al NAD; Acest lucru creează o cerință pentru nicotinamida de a resinteza NAD - un proces numit salvare. NNMT leagă gruparea metil de nicotinamidă, prevenind astfel salvarea 7. Grupul metil provine dintr-un al doilea cofactor, S-adenozin metionină (SAM), care este, de asemenea, implicat în diferite procese de reglare a genelor și metabolice 8. Cercetătorii au descoperit că expresia Nnmt a avut tendința de a scădea nivelurile de NAD și SAM în grăsimi, sugerând că unul sau ambii noduri dependente de cofactor sunt modulate funcțional de NNMT în adipocite (Fig. 1).
Kraus și colab. 1 arată că enzima nicotinamidă N-metiltransferază (NNMT) este suprareglată pe măsură ce nivelurile de grăsime cresc și inhibarea acesteia previne obezitatea indusă de dietă la șoareci. Aceste efecte sunt mediate de două molecule cofactor: nicotinamidă adenină dinucleotidă (NAD) și S-adenozină metionină (SAM). Consumul de NAD de către enzime produce nicotinamidă (Nam), care poate fi sintetizată cu NAD (salvare). Cu toate acestea, NNMT adaugă o grupare metil din SAM la nicotinamidă (formând me-Nam), care previne salvarea NAD. Inhibarea NNMT crește, prin urmare, nivelurile NAD și SAM, ducând la o expresie crescută a genelor nucleare și la activitatea citoplasmatică a ciclului catabolic poliaminic dependent de SAM (PCC). Activarea PCC necesită oxidarea acidului gras dependent de NAD și producerea ulterioară a moleculelor de acetil-CoA (Ac-CoA) și ATP în compartimentul celulelor mitocondriale. Urmările activate de acumularea de grăsime sunt afișate în roșu. Cele activate de inhibarea NNMT sunt afișate în verde.
Imagine la dimensiune completă
Deși nicotinamida metilată este foarte obeză și se corelează cu expresia Nnmt, nu pare să promoveze creșterea în greutate ca atare. De fapt, Kraus și colegii au constatat că, la doze mari, nicotinamida metilată inhibă NNMT cu activități similare cu cele ale medicamentului lor țintă Nnmt. Cercetătorii au arătat că modificările metabolismului la șoarecii tratați cu medicamente au rezultat din inhibarea NNMT prin creșterea expresiei genetice și a activității enzimei dependente de NAD și SAM. Acest lucru se datorează faptului că inhibarea NNMT economisește în continuare nicotinamida la nivelurile NAD și SAM sunt menținute. Ambii cofactori reglează starea histonelor, proteinele din nucleu care sunt responsabile pentru ambalarea cromozomială și reglarea expresiei genice, care pot fi responsabile pentru modificările exprimării genelor pe care autorii le-au observat la șoarecii tratați cu medicamente.
La șoarecii inhibați de NNMT, mai multe grăsimi sunt oxidate și mai puțin depozitate. NAD are două roluri potențiale în acest proces. În primul rând, oxidarea acizilor grași (care are loc în organitul producător de energie, mitocondriile) necesită NAD. În țesutul adipos, salvarea slabă a NAD poate încetini direct acest proces, eliberând mai multe grăsimi pentru depozitare. În al doilea rând, oxidarea acizilor grași are loc printr-o moleculă intermediară, acetil-CoA, iar condițiile de suprasarcină nutrițională duc la acumularea acestui intermediar. Acest lucru duce la inhibarea enzimelor mitocondriale datorită transferului grupărilor acetil din acetil-CoA în enzimele 2. Deși aceste modificări determină stagnarea mitocondriilor, s-a demonstrat că capacitatea de a maximiza creșterea în greutate în episoadele de supranutriție a fost selectată pentru toată dezvoltarea animalelor. Deoarece îndepărtarea grupărilor acetil mitocondriale depinde de NAD, inhibarea NNMT ar putea reactiva activitățile enzimei mitocondriale prin creșterea deacetilării, îmbunătățind astfel consumul de oxigen.
Deși efectele inhibiției NNMT asupra mitocondriilor dependente de NAD rămân în mare parte necunoscute, Kraus și colab. a arătat că în citoplasmă, ciclul catabolic al poliaminei dependente de SAM este accelerat prin inhibarea NNMT. Acest ciclu controlează consumul de oxigen, deoarece consumă acetil-CoA și nucleotide ATP, care necesită mitchondriile pentru a oxida combustibilii pentru a produce mai multe dintre aceste molecule 9, 10. Activatorul ciclului candidat probabil nu a fost identificat prin mijloace convenționale. Inhibarea NNMT pare să fi făcut trucul.
Contribuția proceselor dependente de NAD și SAM la metabolismul adipocitelor necesită investigații cantitative suplimentare. Cu toate acestea, nu există nicio îndoială că NNMT, o enzimă care nu numai că este supra-reglementată pentru obezitate, dar este necesară și pentru creșterea în greutate, va fi testată ca obiectiv de scădere în greutate.
Comentarii
Prin trimiterea unui comentariu, sunteți de acord să respectați Termenii și condițiile și Regulile comunității. Dacă găsiți ceva jignitor sau nu respectați termenii sau liniile directoare, marcați-l ca fiind nepotrivit.