disfuncția

  • obiecte
  • abstract
  • introducere
  • Noi factori care influențează disfuncția endotelială asociată cu obezitatea infantilă
  • Progrese tehnologice în măsurarea funcțiilor endoteliale asociate cu obezitatea
  • Markeri de deteriorare endotelială și reparare la copiii obezi
  • Noi descoperiri privind tratamentul disfuncției endoteliale
  • Provocări și perspective viitoare
  • concluzii
  • Declarația de sprijin financiar
  • dezvăluire

obiecte

  • Cercetări pediatrice
  • Cercetare translațională

abstract

Obezitatea infantilă amenință viitorul sănătos al copiilor din societatea noastră, deoarece este asociată cu creșterea morbidității și mortalității cardiovasculare mai târziu în viață. Disfuncția endotelială, primul pas în dezvoltarea aterosclerozei, este deja prezentă la copiii obezi și poate fi un factor țintă de risc. Progresele tehnologice din ultimii ani au permis măsurători neinvazive ale homeostaziei endoteliale la copii. Aceste subiecte vor începe în cele din urmă să primească atenția pe care o merită. Scopul acestei lucrări este de a rezuma cele mai recente cunoștințe despre disfuncția endotelială în obezitatea infantilă. Discutăm progresele metodologice în măsurarea funcțiilor endoteliale periferice și a markerilor diagnostici nou identificați ai homeostaziei vasculare. În cele din urmă, sunt prezentate provocările viitoare și perspectivele cu privire la modul de abordare eficientă a creșterii catastrofale a morbidității și mortalității cardiovasculare care va fi cauzată copiilor obezi dacă nu sunt tratați în mod optim.

Debutul aterosclerozei, o disfuncție endotelială arterială, începe devreme în viață și este marcat accelerat în condițiile obezității la copii. Obezitatea prezintă un risc grav pentru sănătate pentru copii și crește riscul unui copil de a dezvolta boli cardiovasculare clinic evidente la adulții adulți (1). Deși prevalența obezității la copii a crescut dramatic în ultimele trei decenii, ratele par să fi atins platoul în majoritatea țărilor de astăzi. În prezent, aproximativ 20% dintre copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și 19 ani sunt obezi în Statele Unite (2).

Acest interes tot mai mare pentru homeostazia endotelială a adus noi metode de laborator pentru examinarea endoteliului la nivel celular. Microparticulele endoteliale (EMP) (12, 13), precum și celulele progenitoare endoteliale (EPC) (14) și celulele angiogene circulante (CAC) (15) au apărut ca markeri ai deteriorării și reparării endoteliale. Toate au fost implicate în procesul de disfuncție endotelială asociată cu obezitatea infantilă (16, 17). Evaluarea combinată a acestor markeri celulari și a funcției vasodilatatoare endoteliale poate reprezenta, prin urmare, o oportunitate promițătoare pentru optimizarea stratificării riscurilor și gestionarea îngrijirii primare a copiilor obezi.

În această revizuire, ne concentrăm pe rezumarea ultimelor descoperiri privind disfuncția endotelială la copiii obezi. Discutăm progresele metodologice în măsurarea funcțiilor endoteliale și a noilor biomarkeri ai homeostaziei vasculare. În cele din urmă, explorăm provocările și perspectivele viitoare pentru tratamentul obezității la copii.

Noi factori care influențează disfuncția endotelială asociată cu obezitatea infantilă

La copiii obezi, sunt prezenți mulți factori de risc cardiovascular care afectează negativ funcția endotelială (18). Disfuncția endotelială rezumă sarcina cumulativă a acestor factori de risc și, prin urmare, poate fi un excelent marker surogat al bolilor cardiovasculare precoce ( figura 1 ). Factorii de risc pentru copiii obezi includ nu numai factori de risc cardiovasculari clasici precum hipertensiunea arterială (19), ci și citokine și molecule de semnalizare recent descoperite, inclusiv micro ARN (miARN). Influența acestor factori a fost demonstrată în studiile clinice și de bază și discutăm cele mai recente date în acest domeniu mai jos.

Determinanți ai disfuncției endoteliale asociate cu obezitatea la copii. În stânga, sunt rezumați factorii de risc cardiovascular care pot afecta funcția endotelială la copiii obezi. În dreapta sunt tehnici neinvazive pentru evaluarea disfuncției endoteliale macrovasculare (FMD) și microvasculare (Endo-PAT).

Imagine la dimensiune completă

  • Descărcați un diapozitiv PowerPoint

Hipertensiunea arterială în timpul adolescenței (20) poate duce la o disfuncție endotelială vasculară severă la vârsta adultă (21). La copiii prepubertali, obezitatea este puternic asociată cu hipertensiunea. Contraintuitiv, cu toate acestea, copiii obezi prepubertali prezintă o capacitate funcțională mai bună a endoteliului lor decât greutățile normale cu greutăți normale (22). În consecință, copiii obezi mici par să dezvolte un răspuns adaptiv vascular rapid la cerințele crescute de flux sanguin. Radtke și colab. (23) au furnizat recent dovezi care să susțină această teorie. Ei au efectuat un test de presiune la rece pentru a măsura modificarea tensiunii arteriale ca răspuns la stres la copii fără factori de risc cardiovascular cunoscuți. Copiii cu un test pozitiv și, prin urmare, un risc crescut de hipertensiune arterială, au prezentat o capacitate endotelială mai mare. Conceptul potrivit căruia copiii obezi tineri pot obține un răspuns adaptativ al endoteliului lor la stres poate explica, de asemenea, de ce exercițiul de 6 luni nu îmbunătățește dilatarea arterială brahială dependentă de endoteliu, mediată de flux (24), în timp ce mai multe studii de exerciții au arătat efectele pozitive ale antrenamentului asupra statusului endotelial la copii (post) pubertate (25). Pe scurt, efectele hipertensiunii arteriale asupra disfuncției endoteliale sunt complexe și sunt influențate de dezvoltarea pubertară.

Dislipidemia este un alt factor puternic implicat în afectarea funcției endoteliale la copiii obezi. Colesterolul LDL crescut este frecvent la adulții obezi, dar este rar observat la copiii obezi (19). Prin urmare, atenția s-a mutat recent asupra colesterolului HDL. Colesterolul HDL este asociat cu o reducere a riscului cardiovascular la populațiile adulte (26). Încercările farmacologice neașteptate de a crește colesterolul HDL la adulți nu au demonstrat o reducere a riscului de evenimente coronariene (27). Cu toate acestea, HDL este o lipoproteină complexă care conține peste 1.000 de lipide și 70 de proteine ​​(28). Această compoziție versatilă poate sta la baza diversității acțiunii HDL, inclusiv a proprietăților sale antioxidante și antiinflamatorii. În acest document, Matsuo și colab. (29) au arătat că funcția HDL este afectată la copiii obezi. În special, HDL la pacienții tineri obezi este mai puțin capabil să stimuleze activitatea endotelială a oxidului de azot sintază și, astfel, funcția endotelială (30). Exercițiul de șase luni a facilitat tendința de a îmbunătăți funcția HDL, pentru care autorii au speculat că instruirea nu a fost atât de intensă încât să atingă semnificația statistică (29).

Progresele recente în acest domeniu sugerează în continuare că HDL este un purtător major de miARN (31). MiARN-urile sunt mici (20-25 nucleotide) molecule de ARN necodificatoare care reglează expresia proteinelor care codifică genele și apar ca noi biomarkeri și ținte terapeutice. Detectarea miARN-urilor care abordează în mod specific primele semne de inadaptare endotelială poate permite identificarea mai timpurie a copiilor obezi cu risc cardiovascular crescut (31). În plus, la adulți, exercițiile fizice pot beneficia de HDL pentru a obține un profil de miARN mai proangiogen în celulele endoteliale (32). Este necesar să se demonstreze dacă acest lucru se aplică și copiilor.

Adipocitele secretă un număr mare de citokine, numite adipokine și, prin urmare, țesutul adipos îndeplinește criteriile organului endocrin (40). La obezitatea copiilor, țesutul adipos hipertrofic este atacat de macrofage, ducând la o reglare crescută a moleculelor de adeziune a adipocitelor. Acest proces duce la diapedeza monocitelor și inițiază un cerc vicios de adipogeneză și inflamație (41). Mai multe adipokine au un efect direct asupra funcțiilor endoteliale, inclusiv leptina și adiponectina (42, 43). Chemerina, o nouă adipokină la intersecția dintre inflamație și obezitate, este, de asemenea, susceptibilă să afecteze endoteliul vascular. Au fost observate niveluri crescute de chemerină circulantă la copiii obezi (44), ceea ce este strâns corelat cu gradul de disfuncție endotelială. De asemenea, adăugarea de chemerină la celulele endoteliale cultivate a crescut reglarea expresiei moleculelor de aderență pentru celulele albe din sânge. În plus, obezitatea și inflamația copiilor duc la stres oxidativ (45, 46, 47) deoarece induc producția de specii reactive de oxigen și reduc capacitatea antioxidantă.

Ca și la adulți, apneea de somn este foarte frecventă la copiii obezi (48) și afectează funcția endotelială (49). Relația dintre apneea de somn, obezitatea copiilor și inflamația a fost recent studiată prin măsurarea nivelurilor circulante de pentraxin-3, un biomarker relativ nou al riscului cardiovascular (50). Nivelurile plasmatice ale pentraxinului 3 sunt corelate pozitiv cu IMC și severitatea sindromului de apnee obstructivă în somn la copiii obezi. Mai mult, Kim și colab. a demonstrat că pentraxin-3 se corelează cu numărul de EMP circulante la copiii obezi (51). Cercetări suplimentare asupra pentraxin-3 ca nou biomarker în obezitatea infantilă ar putea fi interesante.

Rezistența la insulină este frecventă la copiii și adolescenții obezi. Relațiile reciproce între rezistența la insulină și disfuncția endotelială determină un ciclu vicios care duce la boli metabolice, renale și cardiovasculare (52). Insulina este un vasodilatator puternic (53). Cu toate acestea, în cazul rezistenței la insulină, celulele endoteliale sunt selectiv rezistente la aceste efecte vasodilatatoare. Insulina stimulează producția de endotelină-1, un vasoconstrictor puternic (54). La subiecții sănătoși, endotelina-1 exogenă a dus la scăderea sensibilității la insulină periferică (55). Pe scurt, rezistența la insulină poate duce la disfuncții endoteliale și invers.

Suferința psihosocială este foarte frecventă la copiii obezi (56). În plus, scorurile de furie, depresie și anxietate sunt corelate negativ cu funcția endotelială la copiii sănătoși (57). Cu toate acestea, mecanismele sunt cel mai probabil de origine postnatală, întrucât un studiu recent asupra populației nu a găsit o corelație între stresul matern în timpul sarcinii și funcția endotelială la copiii cu vârsta cuprinsă între 10 și 12 ani (58). Cu toate acestea, este necesar să se investigheze dacă proprietățile psihologice cresc riscul cardiovascular al copiilor obezi.

În concluzie, prevalența în creștere rapidă a obezității la copii a trezit în mod clar comunitatea științifică. Cu toate acestea, pentru a preveni o creștere catastrofală a incidenței bolilor cardiovasculare, trebuie să creștem și să ne îmbunătățim înțelegerea mecanismelor care stau la baza disfuncției endoteliale asociate obezității infantile. Noile metode neinvazive pentru evaluarea funcției endoteliale pot fi acum ușor utilizate la copii, lăsând loc pentru studii clinice și tradiționale aprofundate. În secțiunile următoare, discutăm aceste progrese tehnologice în metodologie.

Progrese tehnologice în măsurarea funcțiilor endoteliale asociate cu obezitatea

Cu mai mult de 20 de ani în urmă, a fost introdusă prima metodă neinvazivă numită dilatare mediată prin flux (FMD) pentru a măsura funcția endotelială (59). Recent, tonometria arterială periferică (Endo-PAT) a fost dezvoltată pentru a depăși dezavantajul dependent de utilizator al febrei aftoase (60). Pentru Endo-PAT, sonda pneumatică este plasată pe ambele degete îndreptate. Apoi, la fel ca metoda FMD, tensiometrul este insuflat la presiuni supraosistolice care forțează ocluzia tranzitorie a arterei brahiale. Diluarea indusă de stresul tăietor în vasele cu rezistență mică determină diferențe de presiune, care sunt înregistrate și exprimate ca amplitudini ale undei pulsului. Software-ul furnizat cu sistemul Endo-PAT calculează apoi automat Indicele de hiperemie reactivă (RHI) ca raportul amplitudinii undei pulsului începând cu 90 de secunde după ocluzie timp de 60 s împărțit la amplitudinea undei pulsului de bază. Spre deosebire de febra aftoasă, evaluarea vasodilatației dependente de endoteliu nu este posibilă.

Markeri de deteriorare endotelială și reparare la copiii obezi

Dezechilibru între daune endoteliale și reparații. Există un dezechilibru între afectarea endotelială (număr mai mare de EMP circulanți) și repararea endotelială (număr mai mic de EPC și funcția CAC afectată) în disfuncția endotelială asociată cu obezitatea infantilă ( b ), în timp ce este prezentată o situație echilibrată la copiii cu greutate normală. De asemenea ( A ).

Imagine la dimensiune completă

  • Descărcați un diapozitiv PowerPoint

CAC-urile sunt cei mai actualizați jucători de celule în regenerarea vasculară. CAC sunt celule mononucleare aderente care apar după 4-7 zile de cultivare a celulelor mononucleare din sânge periferic în mediu celular endotelial folosind plăci acoperite cu fibronectină (77). Acestea contribuie la repararea endotelială prin atragerea EPC-urilor circulante în sânge și prin stimularea integrării lor în endoteliul deteriorat prin secretarea factorilor de creștere angiogenă. Adulții obezi au un CAC redus și disfuncțional (78). La copiii obezi, CAC este defect funcțional (79), ceea ce mută echilibrul la acești copii și mai mult către deteriorarea endotelială mai mare și capacitatea redusă de reparare ( Figura 2 ).

Spre deosebire de CAC de la adulții obezi, CAC al tinerilor obezi încă nu este rezistent la efectele proangiogene ale leptinei. Adipokina leptina, cunoscută în primul rând pentru rolul său în reglarea homeostaziei și a apetitului energiei umane (80), are mai multe efecte aterogene, trombotice și angiogene asupra homeostaziei cardiovasculare (81). În acest context, leptina crește activitatea migratorie a CAC la adulții cu greutate normală (82). La adulții obezi, rezistența CAC la leptină poate fi învinsă prin pierderea în greutate (83). Interesant, capacitatea migratorie a CAC la copii cu greutate normală nu poate fi îmbunătățită în continuare după stimularea leptinei, sugerând că funcția CAC este probabil să fie maximă la copiii cu greutate normală (79).

În concluzie, noii markeri celulari ai deteriorării și reparării endoteliale pot permite cercetătorilor să obțină o perspectivă mai mare asupra biologiei endoteliale a copiilor obezi. Lucrările in vitro sugerează acum că acești markeri nu numai că reflectă starea endotelială, ci contribuie în mod eficient la progresia sau inversarea disfuncției endoteliale în condiții patologice. Rezultatele studiului pe copii obezi mici sunt discutate în paragrafele următoare.

Noi descoperiri privind tratamentul disfuncției endoteliale

Disfuncția endotelială este considerată în mod tradițional un proces reversibil. Pierderea în greutate prin reducerea aportului caloric și/sau creșterea activității fizice abordează mulți factori de risc cardiovascular asociați cu disfuncția endotelială la copiii obezi (84). În plus față de efectele indirecte, pierderea în greutate afectează direct endoteliul prin stimularea sintetazei oxidului azotic endotelial (85). La copiii obezi, combinația de dietă și exerciții fizice este capabilă să îmbunătățească funcția endotelială macrovasculară după numai 6 până la 8 săptămâni (86, 87). Cu toate acestea, este necesară o dietă și exerciții fizice controlate pe 10 luni pentru a îmbunătăți funcția endotelială microvasculară (88). Prin urmare, disfuncția endotelială microvasculară pare a fi mult mai severă decât disfuncția endotelială macrovasculară. Prezența sa mai lungă poate explica timpul de nepotrivire necesar pentru a depăși tulburarea endotelială și, astfel, pentru a reduce riscul cardiovascular.

În plus față de îmbunătățirea funcției endoteliale microvasculare, recrutarea diferențială EPC și EMP este observată la copiii obezi. În lucrările noastre recente, copiii obezi au un vârf în EPC din sânge după 5 luni de dietă și exerciții fizice, în timp ce la 10 luni există o scădere semnificativă a EMP circulant. După 10 luni, nivelurile EPC au revenit la valoarea inițială. Presupunem că necesitatea unui număr mare de EPC a fost eliminată deoarece leziunile endoteliale au fost reduse semnificativ. Într-un grup mare de copii din școala primară, 1 an de exercițiu în fiecare zi de școală a dus la o creștere semnificativă a numărului de CPE (89). Cu toate acestea, doar 13% dintre acești copii erau obezi sau supraponderali, ceea ce stabilește limite pentru comparație. Din câte știm, efectul dietei și al tratamentului cu exerciții fizice asupra numărului EMP circulant la copiii obezi nu a fost descris. Interesant este faptul că microparticulele, inclusiv EMP, pot fi considerate benefice sau dăunătoare (73) și, prin urmare, ar fi interesante informații suplimentare despre EMP la copiii obezi.

Provocări și perspective viitoare

concluzii

În ultimii ani, atenția s-a mutat asupra mecanismelor disfuncției endoteliale asociate cu obezitatea infantilă după o perioadă inițială în care toți ochii erau îndreptați către adulții obezi. Determinanții biochimici și celulari ai disfuncției endoteliale asociați cu obezitatea infantilă sunt în prezent cercetați. În plus față de activarea endotelială extinsă, disfuncție și deteriorare, copiii obezi au o capacitate redusă de reparare vasculară endogenă. Disfuncția endotelială în vasele cu rezistență mai mică pare, de asemenea, mai dificilă de învins decât disfuncția endotelială a vaselor mari. Este clar că sunt necesare mult mai multe cercetări pentru a înțelege pe deplin disfuncția endotelială micro- și macrovasculară asociată cu obezitatea infantilă în toate aspectele sale. Recunoaștem că acest lucru necesită investiții semnificative, dar povara socio-economică asupra copiilor obezi care nu sunt tratați în mod optim și care ajung la adulții obezi cu dezvoltarea comorbidităților asociate este și mai mare. Aceste costuri sunt estimate în prezent la 19.000 de dolari per persoană (94). În cele din urmă, studiile ar trebui începute nu numai din motive științifice, ci și mai important, pentru a proteja viitorul cardiovascular al copiilor obezi ai societății noastre.

Declarația de sprijin financiar

Nu a fost oferit niciun sprijin financiar pentru pregătirea acestui manuscris.

dezvăluire

Autorii nu au nicio relație financiară relevantă pentru dezvăluirea acestui articol.