obiecte

abstract

Principalul

Diareea inacceptabilă a copiilor a fost descrisă inițial de Avery și colab. În 1968 ca sindrom caracterizat prin diaree cronică inexplicabilă la copii sub 3 luni. 1 În practica actuală, termenul „diaree irezistibilă” s-a răspândit dincolo de vârsta sugarilor și reprezintă mai multe tulburări cronice pediatrice. Enteropatia autoimună este cel mai frecvent diagnostic la copiii cu diaree severă și o prevalență de până la 29% în studiile epidemiologice. 2, 3 În plus, este o afecțiune care pune viața în pericol, care afectează preferențial bărbații și caracterizează leziuni ale mucoasei intestinale mediate de imunitate, care duc la malabsorbție severă și diaree. 4 Pacienții necesită, de obicei, atât terapie nutrițională, cât și terapie imunosupresivă. Histopatologia enteropatiei autoimune pediatrice implică în primul rând intestinul subțire, ceea ce demonstrează amorțeală villoasă parțială până la completă, expansiunea limfoplasmacitică a laminei proprii și apoptoza criptelor proeminente. Copiii experimentează adesea alte tulburări legate de autoimunitate. Cu toate acestea, o trăsătură caracteristică a enteropatiei autoimune este imunodeficiența insuficientă și prezența autoanticorpilor circulanți împotriva enterocitelor intestinale. 5, 6

În timp ce studiile ne-au sporit înțelegerea constatărilor clinice și patologice ale acestei entități, rapoartele recente s-au concentrat asupra enteropatiei autoimune care apare la adulți. Akram et al 7 au publicat cea mai mare serie de pacienți adulți cu enteropatie autoimună, formată din 15 cazuri. Autorii au identificat o gamă mai largă de semne clinice și modificări patologice decât cele cunoscute anterior și descrise în mod tradițional pentru enteropatia autoimună la copii. De exemplu, în unele cazuri, biopsiilor intestinului subțire nu aveau semnele clasice ale enteropatiei autoimune și, în schimb, au dezvăluit modificări asemănătoare bolii celiace. În plus, trei dintre pacienții lor aveau imunodeficiențe asociate, considerate clasic în afara definiției enteropatiei autoimune. Pentru a ne extinde cunoștințele și pentru a defini mai bine această entitate clinicopatologică la copii, am colectat 14 cazuri de enteropatie autoimună pediatrică și am descris în detaliu tabloul clinic, istoricul familial, constatările serologice, histopatologia pe tot tractul gastro-intestinal și tratamentul, inclusiv monitorizarea histopatologică.,

Materiale și metode

Tabel în dimensiune completă

Au existat un total de 178 de probe gastrointestinale de la 14 pacienți. Toate probele au fost biopsii ale mucoasei cu 38 obținute din esofag, 48 din stomac, 52 din intestinul subțire și 40 din intestinul gros. În scopul acestui studiu, deoarece biopsiile intestinului subțire păreau să fie similare de la un loc la altul (de exemplu, duoden versus ileonul terminal), fiecare set de biopsii ale intestinului subțire a fost considerat o singură probă. Biopsiile de colonie au fost tratate în mod similar.

Prezentare generală Secțiunile încorporate în parafină, hematoxilină și eozină au fost efectuate cu o atenție deosebită la infiltratul și compoziția inflamatorie, limfocitoza intraepitelială, tocirea viloasă, apoptoza proeminentă, structura măduvei spinării și a criptei, criptita și abcesele criptelor. Amorțeala viluoasă a fost evaluată pe baza raportului lungime vilus-înălțime-criptă. Raportul normal a fost definit între 3: 1 și 5: 1. Amorțeala viloasă ușoară, moderată și severă a fost definită de un raport vilos-criptă între 2: 1 și 3: 1, 1: 1 și 2: 1 și 8, Au fost de asemenea examinați 9 coloranți imunohistochimici pentru Helicobacter și citomegalovirus.

Rezultatul

Constatări clinice și serologice

Principalele caracteristici clinice ale fiecărui caz de enteropatie autoimună pediatrică sunt rezumate în Tabelul 1. Pacienții din prezentare au variat de la naștere la 15,9 ani (mediană, 5,5 luni; medie, 4,1 ani) și au inclus șase bărbați și opt femei. Toți copiii au suferit de diaree cronică apoasă și malnutriție. Durata simptomelor înainte de manifestarea clinică a variat de la 1 săptămână la 3 luni (mediană, 1 lună; medie, 1, 1 lună). Zece din paisprezece (71%) pacienți au fost diagnosticați cu eșec și au necesitat sprijin nutrițional parenteral. Intervalul de timp de la prezentare la diagnostic a variat de la 1 lună la 1,2 ani (mediană 4, 2 luni; medie 6, 3 luni). Înainte de a face un diagnostic definitiv, diferența clinică a inclus alergia la lapte, etiologiile infecțioase și boala celiacă. În patru cazuri, boala inflamatorie a intestinului a fost, de asemenea, o parte a diagnosticului diferențial. Întârzierile diagnosticului s-au datorat adesea serologiilor anti-enterocite negative inițial (cazurile 1, 2, 4 și 13), având în vedere că simptomele pot fi cauzate de anomalii congenitale (cazurile 3 și 10) și/sau de lipsa caracteristicilor histopatologice clasice ale autoimunului. sistem. enteropatie (cazul 12).

Studiile serologice ale anticorpilor împotriva enterocitelor au fost efectuate la toți pacienții cu 10 din 14 inițial pozitivi. Dintre celelalte patru cazuri negative, retestarea a fost efectuată la doi pacienți (cazurile 4 și 12). La 4, 8 luni după testarea inițială cu continuarea simptomelor, serologiile anti-enterocite au fost pozitive. În schimb, în ​​ciuda aparițiilor simptomatice repetate la 1 an după prezentare, cazul 12 a fost negativ. În general, anticorpi anti-enterocite au fost identificați la 11 din 14 copii (79%). În timp ce majoritatea pacienților aveau o imunoglobulină anti-enterocit (5 IgM, 3 IgA și 2 IgG), un pacient cu sindrom de polendocrinopatie enteropatică legată de X s-a dovedit a avea toate cele trei. Testarea repetată a acestui pacient, la 6 luni după tratament, a identificat doar anticorpi slabi împotriva enterocitelor IgM. Nu a fost efectuată o analiză suplimentară a identificării anticorpilor împotriva celulelor calicice.

Constatări histologice

esofag

Biopsiile esofagiene au fost luate de la 13 (93%) pacienți. În majoritatea cazurilor (9 din 13, 69%), mucoasa scuamoasă a prezentat modificări epiteliale ușor reactive, incluzând citoplasma focală a balonului și creșterea infiltratului limfocitar. Nu a fost observată nicio promovare a apoptozei.

stomac

În toate cazurile, s-au obținut biopsii gastrice. Zece din cele paisprezece probe (71%) au prezentat gastrită cronică ușoară până la moderată cu limfocite ale laminei proprii crescute și, într-un caz, celule plasmatice formând o bandă superficială în mucoasa cervicală (Figura 1a). În cazul 14, infiltratul celulelor mononucleare s-a răspândit și la nivelul mucoasei profunde și a fost însoțit de pierderea parțială a celulelor parietale, metaplazie intestinală superficială și hiperplazie celulară de tip enterocromafină compatibilă cu gastrita atrofică autoimună (Figura 1c). Trebuie remarcat faptul că, în concordanță cu istoricul pacienților cu imunodeficiență variabilă comună, celulele plasmatice au fost absente semnificativ. În mucoasa glandulară profundă, au fost identificate mai multe corpuri apoptotice la patru (29%) pacienți (Figura 1d). Trei (21%) pacienți au prezentat un tipar de gastrită limfocitară (Figura 1b). Neutrofile intraepiteliale neregulate au fost găsite în probe de la trei (21%) pacienți. Cu toate acestea, în toate cele 14 cazuri nu au fost identificate organisme infecțioase (de exemplu, H. pylori și citomegalovirus).

enteropatie

Biopsiile mucoasei gastrice la copiii cu enteropatie autoimună au prezentat deseori semne ( A ) a gastritei cronice cu inflamație crescută a limfoplasmocitelor laminei proprii formând o bandă de suprafață în zona membranei mucoase a gâtului. ( b ) În unele cazuri, la suprafață a fost identificată o limfocitoză intraepitelială proeminentă, un epiteliu foveolar în concordanță cu gastrita limfocitară. ( c ) Tulburările autoimune actuale au fost o constatare frecventă la pacienții cu enteropatie autoimună. Biopsiile gastrice prelevate din fundul cazului 14 au demonstrat proprietățile gastritei atrofice autoimune cu pierderea parțială a celulelor parietale și a metaplaziei intestinale superficiale. ( d ) La un subgrup de pacienți, mai multe corpuri apoptotice (săgeți) au fost identificate în mucoasa glandulară profundă.

Imagine la dimensiune completă

Intestinul subțire

Deși prezintă semne clinice de enteropatie autoimună ( A A b, mărire mică și mare), biopsiile inițiale ale intestinului subțire din cazul 13 au arătat o arhitectură viloasă intactă, fără apoptoză criptă proeminentă și doar inflamație cronică ușoară a laminei proprii. ( c, d ) Pacientul a continuat să prezinte diaree și scădere în greutate, dar biopsiile repetate au arătat constatări clasice ale enteropatiei autoimune cu amorțeală viloasă moderată, extinderea laminei proprii prin inflamație limfoplasmacitică, apoptoză proeminentă a criptei și pierderea marcată a celulelor caliciforme. ( e, f ) După terapia imunosupresoare și rezolvarea diareei pacientului, vilozitățile au rămas ușor plictisite cu inflamație cronică crescută și apoptoză a criptelor rare (neprezentată). Cu toate acestea, celulele calice au rămas absente.

Imagine la dimensiune completă

( A, b, mărire mică și mare) În unele cazuri de enteropatie autoimună pediatrică, biopsiile intestinului subțire au prezentat criptită și abcese criptice care pot ascunde constatarea marcată a enteropatiei autoimune, apoptoza criptelor (săgeți). În acest caz (cazul 11) există și absența celulelor Paneth. ( c, d ) Așa cum este descris la pacienții adulți, biopsiile intestinului subțire pot demonstra o combinație atât de enteropatii autoimune, cât și de constatări histologice asemănătoare sprue-ului, caracterizate prin amorțeală viloză severă, limfocitoză intraepitelială marcată, infiltrat inflamator mononuclear difuz și criptopoptoză proeminentă. Celulele calice lipsesc în acest eșantion (cazul 8).

Imagine la dimensiune completă

După cum sa descris la pacienții adulți, 7 biopsii ale intestinului subțire din restul de trei (21%) cazuri au prezentat o combinație de enteropatie autoimună și descoperiri histologice asemănătoare sprue-ului. Aceste probe s-au caracterizat prin amorțeală viloasă severă, limfocitoză intraepitelială marcată> 40 de limfocite la 100 de celule epiteliale, infiltrat mononuclear difuz, inclusiv lamina propria și cripte profunde, și apoptoză proeminentă a criptelor (Figurile 3c și d). Au fost prezente și inflamații acute acute în lamina propria și criptită. Doi din cei trei pacienți au avut boală celiacă în același timp (cazurile 8 și 12). În plus, un pacient a prezentat gastrită limfocitară în biopsiile gastrice corespunzătoare (Cazul 12). În toate cele trei cazuri, pacienții au fost pozitivi pentru anticorpii anti-enterocite și au demonstrat absența celulelor Paneth (Cazul 14), a celulelor calice (Cazul 8) sau a ambelor (Cazul 12). La fel ca biopsia gastrică a pacientului, 14 nu aveau celule plasmatice. Nici enteropatia autoimună clasică și nici morfologia de tip sprue nu au arătat pierderea celulelor enterocromafinei.

intestinul gros

Biopsiile de colon corespunzătoare de la pacienții cu enteropatie autoimună au fost caracterizate prin apoptoza crescută a criptelor (săgeți) și în cazul 13 ( A, b ) a fost cea mai timpurie descoperire histologică. ( c ) În plus, pentru apoptoza criptelor, cazul 8 a prezentat un model de colită limfocitară cu limfocite intraepiteliale superficiale crescute. ( d ) În unele probe în care apoptoza criptelor a fost clar marcată, criptele colonului au fost dilatate și umplute cu mucină controlată. Aceste cazuri au fost asociate cu absența celulelor calice.

Imagine la dimensiune completă

Urma

Datele clinice ulterioare au fost disponibile pentru toți cei 14 pacienți și au variat de la 6 luni la 16,2 ani (mediană, 5,75 ani; medie, 6,9 ani). În urma diagnosticului de enteropatie autoimună, 13 (93%) pacienți au fost tratați cu imunosupresoare care au inclus mai întâi steroizi urmate de menținerea imunomodulatorilor. Toți cei 13 pacienți au prezentat îndepărtarea parțială până la completă a diareei. În plus față de imunosupresoare, cazurile 11 și 14 au primit imunoglobuline intravenoase pentru tratamentul imunodeficienței variabile comune. Un total de trei pacienți au murit de diaree persistentă și sepsis la 6 luni (caz 6), 3, 7 ani (caz 4) și 5, 3 ani (caz 3) de la diagnostic; cu toate acestea, cazul 6 a murit înainte de începerea tratamentului. Cazurile 3 și 4 au avut doar un răspuns parțial la tratament. În plus, cazul 3 a avut alte comorbidități, inclusiv transplantul de intestin subțire. Efectele secundare ale terapiei imunosupresoare au inclus leziuni renale cronice la doi pacienți și granulomatoză limfomatoidă pulmonară la un pacient.

Doisprezece dintre cei paisprezece (86%) pacienți au avut biopsii ale tractului gastro-intestinal superior și inferior. Au fost obținute probe multiple de la fiecare dintre acești pacienți și au variat de la 3 luni la 15,1 ani (mediană, 4, 3 ani; medie, 5, 3 ani) de la diagnostic. Șapte din cele douăsprezece (58%) biopsii gastrice au continuat pentru gastrită cronică ușoară până la moderată; cu toate acestea, nu au fost identificate apoptoze epiteliale sau neutrofile intraepiteliale. În mod similar, toate cele 12 biopsii ale intestinului subțire au prezentat expansiune inflamatorie mononucleară continuă a laminei proprii, dar apoptoza criptelor a fost redusă semnificativ în 10 din 12 (83%) cazuri. Doi pacienți (cazurile 10 și 13) au continuat să demonstreze apoptoza criptelor patate și celulele calicilor lipseau. Celulele Paneth lipseau, de asemenea, în cazul 10. Biopsiile de colon corespunzătoare de la ambii pacienți au prezentat rezultate similare. Dintre cei 10 pacienți rămași, nu s-a observat nicio creștere a apoptozei în probele de colon cu recurență a cupelor și a celulelor Paneth.

discuţie

Termenul de enteropatie autoimună a fost inventat de Unsworth și Walker-Smith 4 pentru a descrie un subgrup de sugari cu (1) diaree severă și de lungă durată, (2) fără răspuns la restricțiile dietetice, (3) prezența autoanticorpilor intestinali circulanți și/sau boli autoimune asociate și (4)) lipsa imunodeficienței severe. Până în prezent, au fost raportate mai puțin de 50 de cazuri de enteropatie autoimună pediatrică, dar acestea au fost în mare parte limitate la rapoartele de caz și la o serie de cazuri mici. 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 Din câte știm, acest studiu reprezintă cea mai mare serie clinico-patologică de enteropatie autoimună pediatrică. Analiza acestor pacienți și a celor raportați anterior sugerează că enteropatia autoimună pediatrică reprezintă un grup eterogen de tulburări cu constatări clinice și patologice protice, mai degrabă decât o entitate discretă.

Similar cu descoperirile clinice, caracteristicile patologice ale enteropatiei autoimune pediatrice pot varia și, așa cum se vede în acest studiu, implică mai multe locații în tractul gastro-intestinal. Cele mai proeminente constatări ale enteropatiei autoimune pediatrice sunt cele mai pronunțate la nivelul intestinului subțire și se caracterizează prin vilozitate contundentă ușoară până la severă, hiperplazie criptă, expansiune inflamatorie a celulelor mononucleare ale laminei proprii și apoptoză a criptelor. Analog cu cazurile raportate la adulți, la un subgrup de pacienți poate apărea limfocitoză intraepitelială marcată asemănătoare bolii celiace. Mai mult, pot fi observate criptita acută și abcesele criptelor, care pot masca prezența apoptozei și pot reprezenta un potențial declin diagnostic. Absența celulelor de cupă, paneth și/sau enterocromafină ajută la diagnostic. Gastrita și colita însoțitoare apar adesea în majoritatea cazurilor. Apoptoza epitelială poate fi găsită atât în ​​stomac, cât și în colon, care poate fi una dintre primele descoperiri ale enteropatiei autoimune și nu trebuie trecută cu vederea.

Terapia imunosupresoare este baza pentru tratamentul pacienților cu enteropatie autoimună pediatrică. Cu toate acestea, acest lucru nu este lipsit de complicații, deoarece pacienții prezintă un risc ridicat de a dezvolta nefrotoxicitate și sunt predispuși la complicații infecțioase. De fapt, 39% dintre pacienții din grupul nostru de studiu au raportat efecte secundare legate de tratament. Din păcate, niciun regim de tratament nu s-a dovedit a avea succes în toate cazurile și apar recăderi. În plus, diferențierea diareei nu pare să se coreleze cu constatările histologice, deoarece doi pacienți au continuat să demonstreze apoptoză inconsistentă și absența cupelor și/sau a celulelor Paneth la biopsiile ulterioare.

Pe scurt, enteropatia autoimună la copii, precum și la adulți este o boală eterogenă caracterizată prin diaree severă și intratabilă, leziuni gastro-intestinale mediate de imunitate și afecțiuni concomitente asociate autoimunității. Deși anticorpii anti-enterocite circulanți au fost identificați în majoritatea cazurilor, prezența lor nu este nici diagnostică, nici specifică enteropatiei autoimune. În plus, enteropatia autoimună apare adesea în cadrul tulburărilor de imunodeficiență. Constatările histologice ale enteropatiei autoimune pot varia foarte mult și pot imita tulburări similare legate de imunitate. Prin urmare, recunoașterea caracteristicilor clinice și patologice ale acestei entități este critică în determinarea diagnosticului și inițierea timpurie a terapiei adecvate.