comune

  • obiecte
  • abstract
  • Fundal:
  • scopul:
  • proiecta:
  • rezultatele:
  • concluzie:
  • introducere
  • Rezultatul
  • Moc
  • Metaanaliza
  • discuţie
  • Informatii suplimentare
  • Documente Word
  • Informatii suplimentare

obiecte

  • Variație genetică
  • Studii de asociere la nivel de genom
  • Obezitatea

abstract

Fundal:

O meta-analiză a studiilor de control al genomului de control al cazului (GWAS) pentru debut precoce și obezitate morbidă a identificat patru variante în/în apropierea genelor PRL, PTER, MAF și NPC1 .

Ne-am concentrat pe verificarea asocierii acestor variante cu caracteristici legate de obezitate în eșantioane de populație.

proiecta:

Genotipurile și trăsăturile antropometrice au fost disponibile până la 31.083 de adulți din studiile Fenland, EPIC-Norfolk, Whitehall II, Ely și Hertfordshire și pentru 2.042 de copii și adolescenți din Studiul european al inimii pentru tineri. În fiecare studiu, am testat asocierile rs4712652 (lângă PRL), rs10508503 (lângă PTER), rs1424233 (lângă MAF) și rs1805081 (NPC1) sau alternative proxy (r2> 0,8) cu probabilitate de supraponderalitate. și obezi, precum și indicele de masă corporală (IMC), procentul de grăsime corporală (% BF) și circumferința taliei (WC). Asociațiile au fost ajustate în funcție de sex, vârstă și vârsta 2 la adulți și pentru sex, vârstă, grupă de vârstă, țară și maturitate la copii și adolescenți. Statisticile sumare au fost combinate folosind meta-analize cu efecte fixe.

rezultatele:

Am avut o putere de 80% pentru a detecta rapoarte de probabilitate de la 1.046 la 1.092 pentru obezitate și de la 1.067 la 1.136 pentru obezitate. Variantele apropiate de PRL, PTER și MAF nu au fost asociate cu probabilitatea de supraponderalitate sau obezitate sau cu IMC,% BF sau WC după meta-analiză (P> 0,15). Varianta NPC1 rs1505081 a arătat unele dovezi ale asocierii cu% BF (β = 0,013 sd/alelă, P = 0,040), dar nu și cu alte proprietăți legate de obezitate (P> 0,3).

concluzie:

În general, aceste variante, care au fost identificate în GWAS pentru debut precoce și obezitate morbidă, nu par să afecteze caracteristicile legate de obezitate în populația generală.

În acest studiu, am examinat dacă cei patru loci identificați în GWAS pentru debut precoce și obezitate morbidă contribuie, de asemenea, la variabilitatea sensibilității și adipozității obezității în populația generală. Pentru a asigura o autoritate suficientă pentru a găsi asociații, am metaanalizat statistici agregate pentru până la 31.083 adulți din studiile Fenland, EPIC-Norfolk, Whitehall II, Ely și Hertfordshire și 2042 copii și adolescenți din European Youth Heart Study (EYHS). (Tabelele 1 și 2 tabelul suplimentar 1).

Tabel în dimensiune completă

Tabel în dimensiune completă

Rezultatul

Pentru variantele aproape PTER, aproape MAF și NPC1, am avut o putere de> 99% pentru a detecta SAU observată de Meyre și colab. 3 pentru supraponderalitate și obezitate (tabelul suplimentar 2). În varianta aproape PRL, concentrația a fost de obicei mai mică (88% la supraponderalitate; 61% la obezitate) deoarece dimensiunea eșantionului a fost mai mică. Cu dimensiunea eșantionului disponibil, am avut o performanță de 80% pentru a detecta SAU 1.046-1.092 pentru supraponderali și 1.067-1.136 pentru obezitate comună (Tabelul suplimentar 2).

Metaanaliza

Niciuna dintre alelele de risc nu a fost asociată cu o probabilitate crescută de supraponderalitate sau obezitate după o meta-analiză a rezultatelor din studiile noastre de populație (P> 0, 15) (Figura 1).

Asociații de variante lângă PRL ( A ), aproape de PTER b ), aproape de MAF c ) și NPC1 ( d ) cu probabilitatea supraponderalității și obezității în comparație cu nereglementarea (grupul de control), calculată prin regresie logistică în studii individuale și după efecte fixe ale metaanalizei OR și interval de încredere de 95%. Asociațiile au fost ajustate pentru vârstă, vârstă 2 și sex la adulți și în funcție de vârstă, grupă de vârstă, sex, țară și vârstă adultă la copii și adolescenți. NR reprezintă schimbarea rezultatului pentru fiecare alelă de risc suplimentară conform modelului aditiv, alelele de risc fiind definite ca alele care cresc susceptibilitatea la obezitate în studiul de descoperire.

Imagine la dimensiune completă

După meta-analiză (P> 0, 3) (Figura 2), nu am găsit nicio dovadă a unei asocieri între oricare dintre cele patru variante și IMC. Ulterior, am examinat asocierile celor patru variante cu% BF și WC. Cu excepția asocierii variantei NPC1 (rs1805081) cu% BF (β = 0,013 sd/alelă, P = 0, 040), niciuna dintre variante nu a prezentat o asociere cu% BF (P> 0, 3) sau WC (P > 0, 4) (Figura) 2). Eterogenitatea în mărimea efectelor a fost scăzută până la moderată în variantele de lângă PRL, lângă PTER, lângă MAF și NPC1 (I2 = 0, 0-61, 9%) (Figurile 1).

Asociații de variante lângă PRL ( A ), aproape de PTER b ), aproape de MAF c ) și NPC1 ( d ) cu IMC,% BF și WC, calculat prin regresie liniară în studii individuale și după metaanaliza β după efecte fixe și se. Asociațiile au fost ajustate pentru vârstă, vârstă 2 și sex la adulți și în funcție de vârstă, grupă de vârstă, sex, țară și vârstă adultă la copii și adolescenți. Asociațiile cu toaletele au fost ajustate suplimentar în înălțime. Deoarece toate trăsăturile au fost transformate invers normal, p reprezintă schimbarea rezultatului pentru fiecare alelă de risc suplimentară conform modelului aditiv, exprimată în unități sd/alelă. Alelele de risc sunt definite în studiul de descoperire ca alele care cresc susceptibilitatea la obezitate.

Imagine la dimensiune completă

Includerea asociațiilor raportate recent ale variantei aproape PRL cu IMC și% BF 25 și variantele aproape PTER, variantele MAF și NPC1 cu IMC și WC 26 în meta-analiză nu au modificat rezultatele (Tabelul suplimentar 3). În plus, rezultatele au rămas neschimbate, presupunând un mod alternativ de moștenire a variantelor apropiate de PRL (model recesiv) și aproape PTER (model dominant) pe baza rezultatelor unui studiu de cercetare (Tabelul suplimentar 4). 3

În studiul PPP-Botnia, s-a observat o asociere specifică a variantei în apropierea PRL cu IMC și% BF. 25 În analiza secundară, niciuna dintre cele patru variante nu a prezentat interacțiuni cu sexul sau vârsta în analizele caz-control (Tabelul suplimentar 5) sau în cazul IMC,% BF sau WC (Tabelul suplimentar 6) după luarea în considerare a numărului următor. teste efectuate.

discuţie

Pe baza unei meta-analize GWAS pentru debut precoce și obezitate morbidă, variantele în/în apropierea PRL, PTER, MAF și NPC1 au fost considerate relevante pentru obezitatea obișnuită și variațiile IMC. 3 Nu este încă clar dacă aceste variante sunt într-adevăr asociate cu variația adipozității și susceptibilitatea la obezitate în populația generală, după cum sa confirmat pentru multe dintre loci identificate în meta-analize mari GWAS pentru IMC, de la bandă la 2, raportul navei ajustat pentru IMC 1 și% BF. 16 Deși studiul nostru a avut suficientă autoritate pentru a identifica efecte mici asupra riscului de supraponderalitate și obezitate, niciuna dintre opțiuni nu a demonstrat dovezi consistente și convingătoare ale unor astfel de asociații. Aceste variante nu au fost asociate cu probabilitatea de supraponderalitate sau obezitate și nici nu au fost asociate cu IMC,% BF și WC după o meta-analiză a datelor de la până la 33.045 probe de populație. În general, constatările noastre sugerează că contribuția acestor variante la adipozitate în populația generală este probabil să fie limitată. Cu toate acestea, pe baza constatărilor noastre, nu putem exclude posibilitatea ca persoanele cu debut precoce și obezitate morbidă să fie îmbogățite pentru variante funcționale rare cu LD ridicat cu variantele studiate aici.

Am avut o putere de 62% pentru a detecta OR pentru obezitate (OR = 1, 10), care a fost observată de Meyre și colab. 3 pentru varianta PRL închisă. Cu toate acestea, în metaanalizele noastre, OR-urile au fost 1,02 pentru obezitate și 1,01 pentru obezitate, sugerând că, chiar și cu un eșantion mai mare și, prin urmare, cu o putere mai mare, nu am putut confirma asocierile observate în cazurile de analiză și controale pentru debut precoce obezitate morbidă. Adăugarea rezultatelor publicate din studiul PPP-Botnia 25 la metaanaliza pentru IMC și% BF nu a modificat rezultatele.

Recent, sa demonstrat că o variantă PRL cu PRL apropiată interacționează semnificativ cu sexul la IMC (P = 0,05) și% BF (P = 0,04) la până la 4879 de adulți în studiul populației PPP-Botnia. Asocierile cu IMC (β = 0,36 kg m -2, P = 0,0047) și% BF (β = 0,65%, P = 0,025) au fost limitate la participanții de sex masculin, fără asociere (IMC: β = 0,004 kg m - 2, P = 0,98;% BF: p = 0,21%, P = 0,45). 25 Totuși, în concordanță cu rezultatele studiului de cercetare 3, studiul nostru nu demonstrează dovezi ale unei asocieri specifice sexului a variantei din apropierea PRL cu IMC și% BF, cu efecte marginal mai mari la femei decât la bărbați (P> 0, 4 ).

Observația că în apropierea variantelor PTER și în apropierea MAF nu au fost asociate cu nici o proprietate legată de obezitate în studiul nostru, cu sau fără includerea datelor Inter99 publicate recent 26, este în concordanță cu lipsa asocierii acestor variante. cu IMC la adulți în studiul populației DESIR (n = 4417, P> 0, 1), 3, precum și la adulții din cohorta Inter99, în care magnitudinile efectelor au fost arătate în direcția opusă (n = 6514, P> 0,05,). După o meta-analiză GWAS extinsă (n = 123,865) efectuată de consorțiul GIANT (P = 0,64 pentru cei dragi), nu s-au observat dovezi recente de asociere cu IMC pentru PTER proximal și în apropierea variantelor MAF. PTER; P = 0,25 pentru MAF). 2 Într-o altă meta-analiză GWAS recentă, aceste variante nu au prezentat nici măcar o asociere cu% BF (n = 26.034, P = 0.31 pentru aproape PTER; n = 36.309, P = 0.48 pentru aproape MAF). 16 În general, aceste rezultate nu susțin asocierea variantelor PTER și MAF apropiate cu proprietățile obezității în populația generală. Din păcate, metaanalizele GWAS de mai sus pentru IMC și% BF nu au oferit rezultate pentru asociațiile cu varianta aproape PRL. 2, 16

Dintre cele patru variante, doar o variantă apropiată de MAF a fost asociată cu IMC la copiii din studiul populației NFBC86 (n = 5291, P = 3, 2 x 10-6). 3 Cu informațiile despre IMC și genotip disponibile la 1948 copii și adolescenți, am avut doar 16% autoritate pentru a verifica asocierea unei variante apropiate MAF cu IMC în EYHS. Deși asocierea cu toate proprietățile legate de obezitate în EYHS a fost fie nulă, fie invers, am concluzionat cu prudență că rezultatele noastre nu au susținut rolul unei variante MAF apropiate în etiologia obezității cu debut precoce. populația generală.

Doar asocierea dintre rs1805081 în NPC1 și% BF, cea mai reprezentativă măsură a adipozității totale disponibile în acest studiu, a atins semnificația statistică nominală și a fost direct în concordanță cu rezultatele raportate în studiul de descoperire. 3 Asocierile cu IMC și WC nu au atins semnificație, dar au fost direcțional consistente, cu efecte ușor mai mici comparativ cu% BF. Fiecare copie suplimentară a alelei de risc a fost asociată cu o creștere de 0,013 sd în% BF, corespunzător la aproximativ 0,07% BF, fără nicio eterogenitate în mărimea efectului între studii. RS1805081, o variantă non-sinonimă (His215Arg) în exonul 6 din NPC1, a arătat, de asemenea, dovezi limitate de asociere cu IMC (P = 2,5 × 10 −3) și% BF (P = 4,5 × 10 −2) în analizele recente meta GWAS . 2, 16 NPC1 este important din punct de vedere funcțional în reglarea transportului colesterolului lipoproteic cu densitate mică în celulele mamiferelor. 28 și joacă un rol central în menținerea homeostaziei grăsimilor și a țesuturilor și a întregului corp. 29, 30 Studii recente la om și animale au evidențiat NPC1 ca o genă candidată pentru obezitate (indusă de dietă). 31, 32

În concluzie, rezultatele acestui studiu arată că, cu posibila excepție a rs1805081 în NPC1, variantele identificate în seturile de date de control precoce și morbiditate ale obezității nu par să afecteze caracteristicile legate de obezitate în populația generală.,