Fibroza pulmonară idiopatică este o formă specifică a procesului pulmonar interstițial fibrotic cronic, care este una dintre cele mai grave boli pulmonare, în principal datorită unui prognostic foarte slab și a tratamentului refractar până în prezent. În ultimii ani, au existat modificări semnificative în clasificarea, diagnosticul și tratamentul acestei boli grave. Noile medicamente antifibrotice speră să îmbunătățească calitatea vieții, precum și să prelungească viața pacienților cu această boală insidioasă.
Procesele pulmonare interstițiale (IPP) formează un grup eterogen mare de boli, a căror manifestare comună este implicarea difuză a țesutului pulmonar. IPP include mai mult de 150 de unități nosologice, care au adesea o imagine clinică, radiologică și funcțională similară. Pentru mulți IPP, cauza este cunoscută (inhalarea substanțelor organice și anorganice, radiații, medicamente, neoplazii, agenți infecțioși), dar aproximativ 40-50% din IPP provin din cauze neclare (boli sistemice precum sarcoidoza, histiocitoza X, conectiv sistemic boli ale țesuturilor, vasculită, pneumonie interstițială idiopatică).
Pneumonia interstițială idiopatică (IIP) reprezintă un subgrup relativ eterogen de procese pulmonare interstițiale de etiologie necunoscută, care se caracterizează prin diferite grade de proces inflamator în alveole (alveolită) cu reconstrucție fibrotică concomitentă a interstitiului pulmonar (fibroză). IIP include, de asemenea, fibroza pulmonară idiopatică (FPI), care este una dintre cele mai grave boli pulmonare (Tabelul 1).
Definiție
IPF este definit ca o formă specifică de pneumonie interstițială fibrotică progresivă cronică de etiologie necunoscută care apare la adulți, care afectează numai plămânii și este asociată cu o imagine histopatologică și/sau radiologică a pneumoniei interstițiale obișnuite (UIP) (2, 3).
Incidența și prevalența
Datele privind incidența și prevalența IPF variază foarte mult la nivel mondial. Se estimează că va afecta aproximativ 5 milioane de oameni din întreaga lume. Conform studiilor epidemiologice, incidența este raportată a fi între 6,8 și 16,3/100.000 de locuitori și prevalența între 2 și 29/100.000 de locuitori (1). În Europa, incidența este cuprinsă între 0,22 și 7,56/100 000, iar prevalența este de 1,25 până la 25,6/100 000. Se estimează că între 80.000 și 111.000 de persoane cu IPF locuiesc în prezent în Europa și aproximativ 30.000 până la 35.000 de cazuri noi sunt diagnosticate în UE în fiecare an. Prevalența crescută a fost observată în ultimii ani, probabil datorită optimizării metodelor de diagnostic și creșterii speranței de viață (2, 3, 5, 6).
Mortalitatea prin IPF este ridicată, ajungând la 61,2 decese la 1.000.000 de populații la populația masculină și la 54.5 la 1.000.000 de populație la femei. Cea mai frecventă cauză de deces este progresia IPF (60%), alte cauze sunt boala coronariană, embolia pulmonară și cancerul pulmonar.
Conform datelor actuale, incidența și prevalența IPF nu depind de factori geografici, sociali sau rasiali. Incidența IPF crește odată cu vârsta, majoritatea pacienților au peste 50 de ani și afectează mai mulți bărbați decât femei. De obicei apare sporadic, cazurile familiale sunt rare, nu depășesc 5% din toate cazurile.
Etiologie
Etiologia IPF este necunoscută, dar se datorează probabil efectelor diferiților factori la subiecții predispuși genetic. Este răspunsul țesutului pulmonar la diferiți stimuli care provoacă leziuni la interstițiul pulmonar și duc la fibroză progresivă și ireversibilă. Există o serie de factori care influențează originea și dezvoltarea IPF. Factorii potențiali de risc includ fumul de țigară, expunerea la praf care conține anumite minerale și metale (alamă, oțel, plumb, silicon), plante lemnoase (pin, mesteacăn), infecție virală trecută (EBV, CMV, virus gripal, parainfluenza, hepatită C, HIV ), reflux gastroesofagian cronic cu microaspiratie si predispozitie genetica. Modificările genetice semnificative din punct de vedere clinic sunt mutațiile genelor telomerazei (TERT, TERC), care sunt mai frecvente în formele familiale, mutațiile genei proteinei surfactante C și în regiunea promotorului mucinei 5B (MUC5B) (7).
Diagnosticul și tabloul clinic
Diagnosticul final al IPF necesită:
(a) excluderea tuturor celorlalte forme de pneumonie interstițială care pot avea o imagine radiologică, clinică și histopatologică foarte asemănătoare - în special alte pneumonii interstițiale idiopatice, boli ale țesutului conjunctiv sistemic și procesele pulmonare interstițiale asociate cu expunerea la mediu,
b) tablou histopatologic și/sau radiologic al pneumoniei interstițiale comune (UIP).
În prezent, recomandarea general acceptată pentru diagnosticul IPF este o evaluare multidisciplinară, care ar trebui să implice pneumologi, radiologi și patologi cu experiență în diagnosticul și tratamentul IPP. Pe baza doar descoperirilor radiologice sau patologice ale UIP, fără cunoașterea rezultatelor clinice și de laborator, nu este posibil să se determine diagnosticul IPF.
Tabloul clinic tipic al IPF se caracterizează printr-un debut lent cu dispnee progresivă în timpul exercițiului însoțit de tuse neproductivă. Timpul de la debutul simptomelor până la diagnostic este variabil și variază între 6 luni și doi ani. În stadii mai avansate, apar hipoxemia și cianoza. La unii pacienți, apar episoade de exacerbări acute ale FPI caracterizate printr-o agravare bruscă a dispneei. Prezența simptomelor sistemice ar trebui să ducă la suspiciunea unui diagnostic alternativ. La examinarea fizică, crepitația pe bază de plămâni este tipică în auscultație la aproximativ 90% dintre pacienți, iar degetele cu clavici sunt detectate în aproximativ 50% din cazuri. Rezultatul examinării cardiologice poate fi normal sau, în funcție de progresia bolii, pot fi prezente hipertensiunea pulmonară, cor pulmonale chronicum și decompensarea inimii drepte.
IPF are de obicei un curs progresiv. La unii pacienți, boala este foarte rapidă, la unii poate fi lentă cu o scădere treptată a funcției pulmonare, în orice stadiu al bolii, pot apărea exacerbări acute cu un prognostic foarte slab. Supraviețuirea mediană după diagnostic este cuprinsă între 2,5 și 3,5 ani.
Teste de laborator
Nu există teste de laborator specifice care să confirme diagnosticul IPF. Bolile sistemice ale țesutului conjunctiv trebuie excluse la toți pacienții cu suspiciune de FPI, prin urmare chiar și în absența semnelor sau simptomelor specifice ale bolii țesutului conjunctiv, diagnosticarea serologică a prezenței bolii sistemice (factor reumatoid, factor antinuclear, anticorpi împotriva peptidelor citrullinei - ACPA, SS -A, SS-B, PM/Scl-75, PM/Scl-100) și testarea anticorpilor împotriva antigenelor organice pentru a exclude alveolita alergică exogenă (EAA) (2, 8).
Examinarea funcțională a plămânilor
Examinările funcționale ale plămânilor trebuie efectuate la fiecare pacient cu IPP suspectat, inclusiv un examen spirometric minim, completat de pletismografie corporală și examinarea capacității de difuzie a plămânilor (factor de transfer - TLco). Tulburările funcționale tipice la pacienții cu FPI sunt tulburarea de ventilație restricționată cu capacitate vitală scăzută și capacitate pulmonară totală (TLC) și scăderea TLco și complianța pulmonară. Volumul rezidual (RV) este menținut de obicei la pacienții cu IPF, iar raportul RV/TLC este adesea crescut. Tulburarea de ventilație obstructivă poate fi prezentă, de asemenea, la o proporție mică de pacienți - la un subgrup de pacienți cu IPF și emfizem pulmonar. Capacitatea de difuzie este adesea redusă în stadiile incipiente ale bolii, când volumele pulmonare nu sunt încă reduse. Examinarea gazelor sanguine din sângele arterial poate fi în limite normale la debutul bolii și o scădere a saturației oxigenului din sânge și a hipoxemiei are loc numai în timpul exercițiului. Pe măsură ce boala progresează, hipoxemia apare și în repaus, când terapia cu oxigen pe termen lung este deja indicată la pacienți.
Spălarea bronhoalveolară (BAL)
Conform ultimului consens ATS/ERS, JRS/ALAT 2011, testarea BAL de rutină nu este recomandată (2). Cu toate acestea, în unele cazuri, examinarea BAL poate fi foarte utilă în diagnosticul diferențial al IPP. În multe cazuri, poate confirma un diagnostic alternativ (proteinoză alveolară, tumori maligne, infecții oportuniste, hemoragie alveolară) și poate ajuta la distingerea IPF de pneumonita de hipersensibilitate cronică (HP) sau pneumonia interstitială nespecifică (NSIP).
IPF se caracterizează printr-o creștere a neutrofilelor, de obicei cu o cantitate mică de eozinofile, în fluidul obținut din BAL. În schimb, o creștere a limfocitelor tinde să susțină diagnosticul de HP sau NSIP.
Biopsie pulmonară
În unele cazuri, este necesară o biopsie pulmonară pentru un diagnostic definitiv al FPI. Biopsia transbronșică nu este de obicei benefică pentru diagnosticul IPF datorită cantității mici de țesut pulmonar obținută. În ultimii ani, s-a preferat colectarea direcționată a materialului pentru examinarea cu ultrasunete endobronșică (EBUS) sau criobiopsie transbronșică, ceea ce face posibilă obținerea unui eșantion de țesut mai mare, iar randamentul acestuia este de multe ori mai mare (8, 9). Cea mai severă probă de țesut pulmonar poate fi obținută prin biopsie chirurgicală (de obicei prin toracoscopie video-asistată - TVA), dar în prezent este recomandată doar pentru incertitudinea diagnosticului, datorită unui risc mai mare de morbiditate și mortalitate și a unei incidențe crescute de exacerbări acute după aceasta procedura (10). Biopsia chirurgicală pulmonară nu trebuie efectuată cu o imagine UIP tipică la examenul pulmonar HRCT și pentru a exclude alte cauze ale IPP.
Metode de imagistică
Schema toracică este prima examinare a IPP suspectat. Trăsăturile caracteristice sunt reticularea și reticulonodularea cu maxim în câmpurile pulmonare inferioare și în stadii mai avansate, de asemenea, o scădere a volumului plămânilor cu o poziție mai înaltă a diafragmei. Trebuie efectuată o scanare CT pulmonară de înaltă rezoluție (HRCT) dacă se suspectează orice IPP. HRCT este o componentă esențială a procesului de diagnostic IPF. O imagine tipică a UIP pe HRCT este formată de anomalii reticulare și plămâni cu fagure cu sau fără bronșiectazii de tracțiune, care apar predominant subpleurală și bazală. Opacitățile tipului de sticlă mată sunt de obicei mici sau absente. Conform modificărilor imaginii HRCT, radiologul ar trebui să stabilească dacă constatarea corespunde imaginii UIP, o posibilă imagine UIP sau dacă constatarea este incompatibilă cu UIP (Tabelul 2).
Valoarea predictivă pozitivă a HRCT în diagnosticul UIP este de 90 - 100%. Găsirea UIP nu este tipică doar pentru IPF. Poate fi prezent și în pneumonita de hipersensibilitate cronică, azbestoză și unele boli ale țesutului conjunctiv. HRCT face posibilă și evaluarea prezenței comorbidităților asociate (emfizem, hipertensiune pulmonară și cancer pulmonar).
Tablou histopatologic
Dacă HRCT nu arată o imagine definitivă tipică UIP, diagnosticul definitiv trebuie confirmat prin examinarea histologică a țesutului pulmonar. Tipice pentru UIP sunt distrugerea arhitecturii parenchimului pulmonar, fibroza cu focare fibroblastice împrăștiate, eterogenitatea implicării pulmonare cu focarele parenchimului neafectat, alternarea cu focarele inflamației interstițiale, fibroza și modificările tipului de plămân cu fagure. Prin urmare, chiar și o probă de țesut suficient de mare, prelevată de la un loc greșit, poate să nu contribuie la diagnostic.
În faza accelerată a bolii, pe lângă constatările histologice tipice UIP, este prezent și un amestec de diverse leziuni acute (pneumonie organizată, afectare alveolară difuză, capilaritate, inflamație). Constatările histologice ar trebui să evalueze patologul ca UIP, UIP probabil, posibil UIP, absent UIP sau fibroză neclasificabilă.
În bolile sistemice ale țesutului conjunctiv (de exemplu, artrita reumatoidă și sclerodermia), pneumonita de hipersensibilitate cronică, pneumonita indusă de medicamente sau azbestoză, pot fi observate descoperiri histologice, precum și imagini HRCT care nu se disting de UIP. Prin urmare, UIP nu poate fi interpretat direct ca IPF fără ca toate aceste boli să fie excluse.
Conform consensului oficial ATS/ERS/JRS/ALAT din 2011, se recomandă ca diagnosticul de pneumonie interstițială idiopatică să se bazeze pe un consens între clinician, radiolog și patolog. În caz de discrepanță între imaginea HRCT și constatarea histologică, decizia clinică decide și diagnosticul definitiv este determinat de un pneumolog. Dar chiar și aici, posibilitățile de diagnostic IPF sunt interpretate ca „certe, probabile, posibile și excluse” (Tabelul 3).
Tratament
Factorii de prognostic, stadiul bolii și comorbiditatea trebuie întotdeauna evaluați înainte de inițierea tratamentului la pacienții diagnosticați cu FPI. Opțiunile terapeutice includ tratamentul farmacologic, tratamentul complicațiilor și comorbidităților care agravează boala (reflux gastroesofagian, infecții respiratorii, hipertensiune pulmonară, fumat), reabilitare, transplant pulmonar în cazurile care îndeplinesc criteriile și tratament paliativ în stadiul final al bolii.
Tratamentul farmacologic
Până în 2011, nu a fost disponibil niciun medicament care să poată schimba cursul bolii. Utilizarea glucocorticoizilor și imunomodulatoarelor (azatioprină sau ciclofosfamidă) împreună cu N-acetilcisteina (NAC) a fost mult timp recomandată ca standard de tratament, în ciuda lipsei dovezilor eficacității lor. În 2012, studiul PANTHER a confirmat o mortalitate mai mare la grupul de pacienți tratați cu această combinație în comparație cu brațul NAC sau placebo. Prin urmare, această combinație nu mai este recomandată pacienților cu FPI.
Baza tratamentului farmacologic al FPI în 2011 a devenit tratamentul antifibrotic, care se așteaptă să încetinească fibroza parenchimului pulmonar și scăderea asociată a funcției pulmonare și să încetinească evoluția bolii. În prezent, există două molecule disponibile care pot încetini fibrotizarea și, pentru prima dată în istoria pacienților cu FPI, au reușit să prelungească supraviețuirea generală în studiile clinice - pirfenidonă și nintedanib.
Pirfenidonă
Este probabil ca pirfenidona (Esbriet) să inhibe fibroproliferarea prin afectarea expresiei factorului beta de creștere transformant. Studiile clinice au confirmat eficacitatea în reducerea ratei de scădere a funcției pulmonare și a mortalității la pacienții cu FPI. Pe baza rezultatelor studiilor clinice, utilizarea sa este recomandată în prezent la pacienții cu IPF ușoară până la moderată, FVC> 50% și TLco> 35% din valorile corespunzătoare la o doză de 2403 mg/zi (de 3 ori 3 comprimate și 267 mg pe zi).
Nintedanib
Nintedanib (Ofev) este un puternic inhibitor al tirozin kinazei care acționează asupra factorului de creștere endotelial vascular (VEGF), asupra receptorilor factorului de creștere derivat din trombocite (PDGF) și asupra factorului de creștere a fibroblastelor (FGF). Rezultatele studiilor clinice au confirmat o reducere a scăderii funcției pulmonare, o scădere a numărului de exacerbări și o îmbunătățire a calității vieții pacienților cu FPI. 150 mg pe cale orală se administrează de două ori pe zi și este indicat la pacienții cu FVC> 50% și TLco> 30% din valorile adecvate. Ambele medicamente sunt, de asemenea, înregistrate în Slovacia, dar nu sunt incluse în lista de clasificare, prin urmare, prescripția lor este supusă acordului companiilor de asigurări de sănătate. Indicarea medicamentelor este legată de centrele de diagnostic și tratament ale IPF, care se află în Slovacia la Departamentul de Pneumologie, Ftiziologie și Diagnostic Funcțional SZU și ONU Bratislava, la Departamentul de Pneumologie și Fiziologie UN Martin, la Departamentul de Pneumologie și Ftiziologie UN L. Pasteur Košice, în NÚTaRCh Vyšné Hágy și Spitalul Specializat St. Svorada Zobor.
Tratamentul tusei (în special tusea nocturnă) și dispneea sunt factori cruciale în menținerea unei calități de viață acceptabile la pacienții cu FPI. Codeina și dozele mici de morfină, chiar și sub formă de plasturi cu eliberare lentă, pot atenua senzația de dificultăți de respirație și tuse persistentă la pacienții cu boală avansată.
La pacienții cu boală de reflux gastro-esofagian (GER), se recomandă administrarea de inhibitori ai pompei de protoni, deoarece GER din cauza microaspirărilor se crede că joacă un rol în patogeneza IPF, precum și în progresia bolii.
Tratament non-farmacologic
Reabilitare
S-a dovedit că reabilitarea este o modalitate eficientă și sigură de a îmbunătăți performanța, de a atenua dispneea și de a îmbunătăți calitatea vieții pacienților cu FPI. Efectele pozitive ale reabilitării asupra supraviețuirii pe termen lung a pacienților cu FPI nu au fost documentate. S-a demonstrat că pacienții cu FPI primesc un beneficiu pe termen mai lung din programele de reabilitare atunci când boala este încă ușoară, de aceea se recomandă ca pacienții cu FPI să fie incluși în programele de reabilitare în stadiile incipiente ale bolii.
Terapia cu oxigen la domiciliu pe termen lung (DDOT)
DDOT este indicat la pacienții cu boală avansată și hipoxemie persistentă. Indicația pentru DDOT la pacienții cu FPI și hipoxemie în repaus se bazează pe o extrapolare din rezultatele studiilor efectuate la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică și insuficiență respiratorie cronică. Nu există date convingătoare care să susțină utilizarea terapiei cu oxigen ambulator la pacienții care se desaturează numai în timpul efortului fără hipoxemie în repaus. Datorită lipsei de date specifice la pacienții cu IPF, DDOT este recomandat dacă se constată hipoxemie semnificativă în repaus sau în timpul efortului (SaO2 ≤ 88%) (11).
Transplantul pulmonar
Transplantul pulmonar este singurul tratament pentru FPI avansat care are ca rezultat o supraviețuire funcțională semnificativă și îmbunătățită și care depășește în continuare rezultatele celui mai bun tratament farmacologic disponibil. Supraviețuirea la un an după transplantul pulmonar este de aproximativ 80%, iar supraviețuirea la cinci ani este mai mare de 50%. Prin urmare, transplantul pulmonar trebuie luat în considerare la toți pacienții în momentul diagnosticului sau cel puțin la pacienții cu funcție pulmonară redusă sub valorile critice (cu capacitatea pulmonară totală și capacitatea vitală scăzând sub 50% din valorile adecvate, TLco sub 30% din valori adecvate și PaO2 sub 6 kPa).
Concluzie
IPF este o unitate separată în cadrul IIP cu management specific și prognostic încă nefavorabil, care este comparabil cu bolile oncologice maligne. În ultimii ani, au existat modificări semnificative în clasificarea, diagnosticul și tratamentul IPF. În prezent, există două medicamente autorizate pentru tratamentul IPF cu eficacitate dovedită în încetinirea evoluției naturale a bolii, pirfenidona și nintedanibul. Cercetările privind fiziopatologia acestei boli grave și dezvoltarea de noi medicamente oferă speranță pentru îmbunătățirea calității vieții, precum și prelungirea vieții pacienților cu această boală insidioasă.