Inflamație intestinală nespecifică: cauze ale pierderii răspunsului pacienților la terapia biologică

Abstract:

Inflamația intestinală nespecifică este una dintre bolile autoimune ale tractului gastro-intestinal, care se caracterizează prin inflamație cronică. Se consideră că patogeneza implică o combinație de factori imunologici, microbiologici și genetici, mediul jucând, de asemenea, un rol major. Incidența acestei boli este în continuă creștere, iar terapia convențională nu este suficient de eficientă, astfel încât medicamentele numite terapie biologică au început să fie puse în practică. Acestea, spre deosebire de terapiile convenționale, nu acționează sistemic, ci sunt vizate împotriva citokinelor specifice care sunt implicate în procesele inflamatorii. Tratamentul biologic este o strategie eficientă în tratamentul mai multor boli autoimune, care permite inducerea și menținerea remisiunii bolii și, de asemenea, îmbunătățirea semnificativă a calității vieții pacienților cu boala Crohn și colită ulcerativă. Cu toate acestea, un anumit procent de pacienți nu răspunde deloc sau își pierde răspunsul la acest tip de tratament în timp. Această lucrare oferă o scurtă prezentare generală a motivelor pentru care poate exista o pierdere a răspunsului la terapia biologică, în special la terapia anti-TNF.

inflamația

Cuvinte cheie: tratament biologic, polimorfisme cu nucleotide unice, inflamații intestinale nespecifice, pierderea răspunsului la tratamentul anti-TNF-α, TNF-α

* Toate tabelele, graficele și cifrele care fac parte din articol pot fi găsite în fișierul PDF atașat la sfârșitul studiului.

Introducere

Boala inflamatorie intestinală (IBD) este o boală autoimună care aparține grupului de inflamații intestinale idiopatice și cuprinde 2 forme: boala Crohn (CD) și colita ulcerativă (UC). CD afectează orice parte a tractului gastro-intestinal, în timp ce în UC sunt afectate doar colonul și zona rectală. Ambele boli prezintă o problemă medicală gravă, cu o incidență crescândă la nivel mondial (1) (o poză 1).

Simptomele pacienților cu IBD includ diaree, dureri abdominale, scaune sângeroase și vărsături. Tulburări ale barierei epiteliale intestinale și disbioză microbiană au fost observate în multe (3). În prezent, boala nu este vindecabilă, dar terapia constă în tratarea simptomelor pentru a induce și a menține ulterior o stare de remisie și, astfel, pentru a îmbunătăți calitatea vieții pacientului. Se utilizează o combinație de medicamente diferite, în special aminosalicilați, substanțe imunomodulatoare și corticosteroizi, iar în multe cazuri sunt necesare antibiotice sau intervenții chirurgicale.

Respectivele medicamente au un efect sistemic și prezintă diferite dezavantaje, cum ar fi un debut îndelungat al efectului antiinflamator sau efecte secundare grave. Pe baza acestor constatări, a fost dezvoltată terapia biologică, ale cărei substanțe acționează local și inhibă în mod specific moleculele care sunt implicate în procesele inflamatorii. Acestea includ, în special, terapii aprobate împotriva TNF (factor de necroză tumorală), dar și substanțe care blochează, de exemplu, integrinele (natalizumab, vedolizumab) sau interleukinele IL - (12/23) (ustekinumab). Deși sunt medicamente eficiente, există destul de mulți pacienți care nu răspund deloc la acest tratament sau își pierd răspunsul în timpul tratamentului (4,5). De aceea este necesar și interesant să aflăm ce modificări genetice specifice există între pacienții care au un răspuns pozitiv la această terapie și cei care prezintă o pierdere a răspunsului.

Tratament biologic anti-TNF-alfa

Pe baza constatărilor studiilor de asociere de mari dimensiuni (GWAS), care s-au ocupat de identificarea loci de risc pentru bolile inflamatorii intestinale, a fost posibilă identificarea căilor biologice și a tulburărilor în gene specifice legate de procesul inflamator (6). Ca urmare, a fost posibil să se dezvolte medicamente care inhibă în mod specific molecule specifice. O astfel de moleculă este citokina pro-inflamatorie TNF. TNF este cunoscut pentru a promova un răspuns inflamator într-o varietate de boli, inclusiv artrita reumatoidă, spondilita anchilozantă, CD, UC și psoriazis, iar simptomele acestor tulburări s-au îmbunătățit la tratamentul cu inhibitori de TNF.

Patru molecule anti-TNF sunt utilizate în prezent în terapia biologică pentru tratarea IBD: infliximab, adalimumab, certolizumab pegol și golimumab (7,8). (poza 2). Mecanismul de acțiune al anti-TNF se desfășoară în două moduri diferite. Primul mecanism acționează prin inducerea apoptozei celulelor T. Acest mecanism de acțiune este comun pentru infliximab, adalimumab și certolizumab (26). Într-un al doilea mecanism, anti-TNF se leagă de TNF transmembranar, în care porțiunea Fc a anticorpului este recunoscută de receptorii Fc găsiți pe monocite. Acest mecanism este specific pentru moleculele anti-TNF care conțin o regiune Fc, ceea ce face imposibil pentru certolizumab (27).

Pierderea răspunsului la terapia biologică

Antagoniștii TNF-α sunt medicamente eficiente care îmbunătățesc calitatea vieții pacienților cu IBD, reduc numărul de intervenții chirurgicale și spitalizări. Cu toate acestea, aproximativ 10-30% dintre pacienți nu răspund la terapia de inducție (pierderea primară a răspunsului) și 23-46% pierd răspunsul în timpul tratamentului (pierderea secundară a răspunsului) (4,5). În tratamentul pacienților cu IBD, este important să se determine dacă cauza eșecului tratamentului este o pierdere primară sau secundară a răspunsului, pentru a alege eventual o altă formă de terapie și pentru a optimiza un răspuns clinic pozitiv.

Pierderea primară și secundară a răspunsului

Conform definiției clinice, pierderea primară a răspunsului (PNR) la tratamentul anti-TNF-α este definită ca o îmbunătățire insuficientă a semnelor și simptomelor clinice după tratamentul de inducție (12). Pierderea secundară a răspunsului (LOR) descrie pacienții care au răspuns la tratament în timpul fazei de inducție, dar ulterior au pierdut răspunsul în timpul fazei de întreținere sau răspunsul lor a fost redus sau de scurtă durată (13).

Mecanismele asociate cu PNR și LOR pentru tratamentul anti-TNF în IBD nu sunt încă pe deplin înțelese și descrise, dar se crede că principalele motive pentru pierderea răspunsului la tratament includ: eșecul farmacocinetic și farmacodinamic, imunogenitatea, regimul de dozare în timpul tratamentului și cauza poate fi, de asemenea, caracteristicile bolii în sine (fenotip, localizarea bolii, severitatea bolii) (14).

Insuficiență farmacocinetică

Farmacocinetica este un proces care descrie răspunsul organismului la un medicament. Monitorizează eliberarea din formularea medicamentului, absorbția, distribuția, modificările chimice, metabolismul și calea de excreție din corp (15). În eșecul farmacocinetic, nivelurile medicamentelor sunt reduse sau anticorpii dispar complet. De fapt, într-un astfel de eșec, clearance-ul accelerat neimun al medicamentului are loc prin circulația sistemică în țesut. Clearance-ul neimunitar poate fi cauzat și de scurgerea medicamentului pe membrana mucoasă în partea ulcerată a mucoasei, care la rândul său duce la o pierdere semnificativă de electroliți și proteine, inclusiv anti-TNF (16,17).

Eșec farmacodinamic

Farmacodinamica se ocupă de efectul unui medicament asupra organismului și monitorizează efectele biochimice, fiziologice și moleculare asupra organismului, mecanismul de acțiune, relația dintre concentrație și efect și efectele secundare (18,19). La pacienții cu IBD, insuficiența farmacodinamică este caracterizată ca o lipsă de ameliorare a simptomelor datorită tranziției bolii la o cale care nu este controlată de TNF. Deși concentrația plasmatică a medicamentului este suficientă, nu se formează anticorpi și tratamentul nu are efect clinic. Agenții non-anti-TNF, cum ar fi anticorpii anti-integrină, care apoi blochează aderența leucocitelor la peretele capilar, sunt apoi eficienți în tratament (14).

Imunogenitate

Imunogenitatea este capacitatea unei substanțe (cum ar fi un antigen) de a provoca un răspuns imun într-un organism viu. În caz de eșec din cauza imunogenității, se detectează o concentrație mare de anticorpi anti-medicamente și o concentrație zero de medicament, iar farmacoterapia rămâne fără răspuns. În acest caz, este necesară o schimbare a medicamentului. Pierderea răspunsului la inhibitorii TNF datorită formării anticorpilor neutralizanți la medicament și la concentrațiile subterapeutice ale medicamentului este o problemă majoră în gestionarea pacienților cu IBD și apare atât cu pierderea primară, cât și secundară a răspunsului (20).

Fundalul genetic al terapiei biologice

Se știe că variantele genetice din gena TPMT afectează eficacitatea medicamentelor imunomodulatoare, în special azatioprina. Pacienții care poartă variante specifice ale acestei gene sunt împărțiți în metabolizatori lenti, intermediari și rapizi, care îi împiedică să răspundă la tratament sau au efecte secundare grave atunci când iau acest tip de medicament (21). Prin urmare, genotipul acestei gene este, de asemenea, examinat înainte de desfășurarea tiopurinei. Se crede că fondul genetic al pacienților poate influența, de asemenea, răspunsurile pacienților individuali la terapia biologică. Mai multe studii au examinat fundalul genetic al terapiei biologice și al căilor inflamatorii asociate cu IBD și care duc la expresia TNF (22). Au fost identificate polimorfisme care sunt asociate cu pierderea răspunsului, dar și cele care au un efect benefic ca răspuns la tratament. Prin identificarea polimorfismelor și a efectelor biologice ale acestora, este posibil să se determine ce pacienți vor beneficia de tratamentul cu agentul și, dimpotrivă, cine va avea nevoie de un alt tip de medicament. În prezent, identificarea unor astfel de polimorfisme și identificarea efectelor funcționale ale acestora se află în faza de cercetare, iar în practică aceste gene nu au fost încă investigate.

Polimorfisme cu nucleotide unice asociate cu răspunsul la terapia anti-TNF

În studiile efectuate până în prezent, au fost identificate mai multe polimorfisme cu nucleotide unice (SNP) care afectează răspunsul pacienților la terapia anti-TNF. Este furnizat un rezumat al acestor polimorfisme, împreună cu localizarea în genom, cu notație variantă, frecvență alelă minoră și efect biologic. în tabelele 1 și 2.

În literatura de specialitate disponibilă privind studierea răspunsurilor pacienților cu IBD la tratamentul cu inhibitori de TNF-α, am putut găsi 30 de polimorfisme care au fost asociate cu un răspuns negativ sau pozitiv la tratamentul anti-TNF. Mai exact, 17 dintre aceștia au fost asociați cu o pierdere a răspunsului, 16 au indicat un răspuns pozitiv și s-au găsit 3 polimorfisme în ambele grupuri, adică au prezentat atât un răspuns pozitiv, cât și un răspuns negativ la terapia biologică.

Aceste studii și rezultatele lor sugerează că polimorfismele asociate cu activitate ridicată a, de exemplu, TLR5 la pacienții cu CD, precum și polimorfismele care determină niveluri ridicate de IL-12 și IL-18 la pacienții cu UC, au fost asociate cu pierderea răspunsului la terapie. Pe de altă parte, polimorfismele din genele implicate în reglarea căii NF-κB (NFKBIA), calea de semnalizare TNF-α (TNFRSF1A) și alte căi de citokine (IL18 și JAK2) sunt asociate cu un răspuns pozitiv la anti- Terapie cu TNF (25).

De exemplu, în asociere cu un răspuns pozitiv la terapia biologică la pacienții cu CD, au fost identificate șapte SNP (rs3804099, rs1816702, rs11465996, rs4149570, rs2430561 (23), rs187238, rs12343867 (25)) (tabuľka 2), dar polimorfismele asociate cu un răspuns negativ la terapia biologică au fost identificate și la pacienții cu CD, și anume rs352139 (23), rs5744174 (24), rs8126756 (25) (Masa 1).

Polimorfismele rs4848306, rs10499563 (23), rs696 (25) au arătat din nou un răspuns pozitiv la pacienții cu UC (Masa 2), niciun alt 12 polimorfism identificat rs4696480, rs4251961, rs2569190, rs11465996, rs6927172, rs2275913 (23), rs4612666, rs1554973, rs11938228 (25), rs2234711, rs172501221223 cu rs (Tabelul 1).

În general, în grupul de pacienți cu IBD, polimorfismele rs187084, rs3804099, rs11465996, rs7222094, rs4149570, rs4848306, rs10499563, rs2430561 (23), rs191217671867 (rs (tabuľkA 2).

În schimb, în ​​asociere cu un răspuns negativ la terapia biologică la pacienții cu IBD, au fost identificate următoarele 7 polimorfisme: rs352139, rs1554973, rs6927172, rs361525, rs2275913 (23), rs4612666, rs4251961 (25) (tabuľkA 1).

Polimorfismul rs5030728 este interesant prin faptul că, în funcție de modelul testat (dominant, recesiv, homozigot, heterozigot) și în combinație cu tipul de boală (IBD, CD, UC), a fost asociat, pe de o parte, cu un răspuns pozitiv la tratament și, pe de altă parte, cu pierderea răspunsului (23.25) (Tabelul 1, Tabelul 2).

Concluzie

Pierderea răspunsului la terapia biologică la pacienții cu IBD, dar și cu alte boli autoimune, apare din mai multe motive. De asemenea, s-a demonstrat că prezența SNP-urilor specifice la pacienți poate afecta semnificativ răspunsurile la terapie. Prin examinarea fondului genetic al terapiei biologice, au fost identificate până în prezent mai multe polimorfisme care sunt asociate cu pierderea răspunsului, dar și cele care au un efect benefic asupra pacienților cu IBD. Aceste SNP pot fi utilizate pentru a determina care pacienți vor beneficia de tratamentul cu agentul și, dimpotrivă, cine va avea nevoie de un alt tip de medicament. Identificarea polimorfismelor este importantă nu numai pentru terapia anti-TNF, ci și pentru orice alte terapii și, bineînțeles, în determinarea riscului și predispoziției la diferite boli, mai ales astăzi, când medicina genomică încearcă să realizeze o medicină personalizată.