obiecte

Celulele stem hematopoietice care întinerește sângele depind de sursa de hrană a aminoacidului valină - o constatare utilizată pentru a reduce toxicitatea transplantului de măduvă osoasă la șoareci.

Transplantul de măduvă osoasă este tratamentul definitiv pentru multe afecțiuni ale sângelui și celulelor sanguine, deoarece celulele stem hematopoietice (HSC), care se găsesc în adânciturile măduvei osoase, pot întineri orice linie de celule sanguine. Înainte de transplant, primitorii primesc de obicei chemoradio, un tratament de stabilizare care implică chimioterapie cu sau fără iradiere a întregului corp. Acest tratament elimină HSC-urile bolnave, elimină nișele de măduvă osoasă pentru a fi susceptibile la HSC-urile donatorilor și suprimă sistemul imunitar pentru a preveni respingerea celulelor donatoare. Dar condiționarea poate provoca imunosupresie profundă, leziuni tisulare și chiar moarte și poate provoca efecte secundare pe termen lung, cum ar fi infertilitatea. Writing in Science, Taya și colab. 1 arată că eliminarea simplă a aminoacidului valină din dieta șoarecilor sănătoși duce la epuizarea HSC-urilor native, indicând o modalitate mai puțin toxică pentru organism de a modifica starea transplantului de măduvă osoasă.

Dovezile 2 au arătat că celulele non-hematopoietice din măduva osoasă joacă un rol crucial în menținerea sănătății HSC, fie prin contact direct, fie prin excreția factorilor solubili. Taya și colab. au investigat dacă ar putea identifica vulnerabilitățile care ar putea fi exploatate în transplantul de măduvă osoasă prin perturbarea factorilor din nișa HSC. Înclinat de o lucrare din anii 1940, care precizează că celulele hematopoietice din măduva osoasă sunt deosebit de sensibile la privarea de proteine ​​3, autorii au observat o îmbogățire semnificativă a aminoacizilor solubili din măduva osoasă în comparație cu sângele periferic și au constatat că celulele non-hematopoietice din măduva osoasă eliberează mulți aminoacizi.

Pe baza acestei descoperiri, cercetătorii au întrebat care dintre cei 20 de aminoacizi poate fi necesar pentru funcția HSC, dacă există. Aminoacizii individuali din HSC au fost reținuți unul câte unul in vitro și s-a constatat că valina și cisteina sunt necesare pentru creșterea HSC.

Valina, dar nu cisteina, este un aminoacid „esențial” - nu există căi metabolice care să sintetizeze valina la om sau la șoareci. Taya și colab. prin urmare, au investigat efectele restricției dietetice de valină asupra producției de sânge in vivo. Șoarecii sănătoși au fost hrăniți cu o dietă fără valină timp de patru săptămâni și au constatat că numărul de celule albe din sânge, celule roșii din sânge și HSC a scăzut în această perioadă. Autorii au evaluat în continuare adecvarea HSC-urilor de la șoareci săraci cu valină, măsurând capacitatea celulelor de a concura cu HSC-urile normale atunci când sunt transplantate în recipiente condiționate de radiații. Autorii au descoperit că HSC purificat de la șoarecii deprivati ​​de valină au avut o performanță slabă în acest test.

Din moment ce HSC epuizate cu valină par să funcționeze slab, cercetătorii au întrebat dacă privarea de valină ar putea perturba HSC-urile native în măsura în care HSC-urile donatoare s-ar putea vindeca - testând în esență abilitatea privării de valină singur de a plasa un beneficiar pentru transplant. Cercetătorii au hrănit șoarecii cu o dietă fără valină timp de două săptămâni, apoi au perfuzat animalele cu un donator sănătos de HSC înainte ca beneficiarii să revină treptat la o dietă completă. La douăsprezece săptămâni după transplant, aproximativ 10-15% din celulele sanguine mature au fost prezente la șoareci donatori HSC-derivați, în timp ce nu a fost detectată nicio grefă HSC donatoare la pacienții hrăniți cu o dietă completă. Foarte important, șoarecii transplantați după privarea de valină au împiedicat creșterea slabă, durata de viață redusă și infertilitatea după iradiere (Fig. 1).

duce

A) În transplantul convențional de măduvă osoasă la șoareci, radiația este utilizată pentru ablarea celulelor stem hematopoietice (HSC), dar acest tratament dăunează și unei nișe în care HSC cresc în imediata apropiere a vaselor de sânge mici din măduva osoasă numite sinusoide. HSC-urile unui donator sănătos sunt apoi transplantate în măduva osoasă și sângele este complet reconstituit. Această abordare este eficientă în înlocuirea sistemului hematopoietic al destinatarului, dar provoacă infertilitate și longevitate redusă. b, Taya și colab. 1 descriu o abordare alternativă. Epuizarea aminoacidului valină din dietă determină un grad de epuizare nativă a HSC și o disfuncție care permite donatorilor sănătoși de HSC să adere, menținând în același timp o nișă. HSC-urile desfășurate contribuie parțial la sistemul de formare a sângelui și unii beneficiari de HSC se recuperează atunci când șoarecii revin la o dietă normală. Șoarecii transplantați cu această strategie au viabilitate și fertilitate normale.

Imagine la dimensiune completă

În cele din urmă, Taya și colab. au efectuat experimente analoage folosind celule umane. Ei au descoperit că HSC-urile umane necesită nu numai valină, ci și un alt aminoacid esențial, leucina, pentru a crește în cultură și pentru a fi menținut atunci când este inoculat în șoareci care au un sistem imunitar slăbit.

În general, acest studiu arată că epuizarea simplă a unui factor dietetic cheie poate afecta profund funcția HSC și permite transplantul de donatori sănătoși de HSC. Aceste descoperiri oferă o strategie alternativă de condiționare care s-ar putea dovedi utilă în studiile de biologie HSC, deoarece abordările standard ale transplantului de măduvă osoasă în organismele model utilizează iradiere care perturbă nișa HSC 4. În plus, datele indică întrebarea iritantă despre modul în care epuizarea aminoacizilor poate fi utilizată pentru a reduce toxicitatea transplanturilor de măduvă osoasă umană.

Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că, comparativ cu tehnicile care utilizează iradiere, epuizarea valinei la pacienții cu transplant a atins până acum doar un nivel scăzut de repopulare de către HSC donatori. Acest lucru ar fi suficient pentru a trata unele, dar nu toate, tulburările de sânge, cum ar fi β-talasemia. În plus, utilitatea depleției de valină sau leucină în transplanturile de măduvă osoasă pentru leucemie rămâne utilă, deoarece celulele stem de leucemie au cerințe metabolice diferite de HSC normale (Ref. 5) și pot să nu depindă de acești aminoacizi. De asemenea, nu este clar cum acest obiectiv ar putea fi atins prin al treilea obiectiv, care este modificarea sistemului imunitar al destinatarului.

Șoarecii lipsiți de valină în decurs de patru săptămâni dezvoltă simptome de malnutriție proteică și uneori suferă o reacție metabolică toxică numită sindrom de realimentare atunci când valina este reintrodusă. Poate că o abordare ideală a condiționării ar combina un timp mai scurt de privare a valinei cu alte metode emergente pentru condiționarea non-toxică. Acestea includ utilizarea anticorpilor anti-HSC 6 și a conjugatului anticorp-medicament 7 pentru purificarea HSC-urilor native și modularea sistemului imunitar prin modificarea semnalizării prin intermediul moleculelor de citokine pentru a permite grefa donatorului 8 .

Minimizarea toxicității regimurilor de condiționare ar putea face transplantul de măduvă osoasă accesibil persoanelor cu leucemie, care sunt adesea prea bolnavi pentru a fi tratați cu chemoradia. În plus, ar putea deschide posibilitatea utilizării transplanturilor pentru tratamentul tulburărilor sanguine mai ușoare, în care chemoradia actuală provoacă mai multe complicații decât boala de bază. Numai timpul va spune dacă aceste abordări non-toxice pot îndeplini promisiunea pe care o fac la șoareci, demonstrând siguranța și eficacitatea la oameni.

Note

Vedeți toate știrile și vizualizările

Link-uri conexe

Link-uri conexe în Nature Research

  • Celulele stem: reprogramarea își găsește locul
  • Celulele stem: urmărirea sângelui

Comentarii

Prin trimiterea unui comentariu, sunteți de acord să respectați Termenii și condițiile și Regulile comunității. Dacă considerați că acesta este un act ofensator care nu este conform cu termenii sau liniile directoare, vă rugăm să îl marcați ca fiind inadecvat.